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即便成功送走了新冠病毒，今年天氣轉冷後我們的呼吸道也沒過上幾天好日子。甲型流感病毒和肺炎支原體輪番來轟炸，引發秋冬季的流行性感冒和支原體肺炎大流行。（别混淆啊，支原體是介于細菌與病毒之間的病原微生物，可不是什麼“新冠病毒的新變異”）
研究表明，不管是流感還是新冠肺炎，病毒性呼吸道感染對“糖”十分偏愛。當然，這裡的糖是指高血糖，1型和2型糖尿病有一個十分顯著且至今無法解釋的神秘現象，便是對呼吸道感染的易感性增加甚至出現緻命性肺部感染。
近日，一篇發表在頂刊《自然》的論文，首次揭示糖尿病患者易感病毒性呼吸道感染的機制，原來高血糖會打壓我們肺部免疫哨兵的戰鬥力[1]。
肺部的免疫哨兵——樹突狀細胞具有捕捉、處理和呈遞病原體抗原的能力，可以提着抗原前去肺引流淋巴結（dLN）喚醒T細胞，幫助我們抵抗流感。而以色列魏茨曼科學研究所的Eran Elinav團隊發現，血糖對肺部樹突狀細胞具有關鍵的調節作用，高血糖會導緻樹突狀細胞的表觀遺傳學發生改變，進而引起免疫功能障礙，削弱高血糖小鼠對病毒性呼吸道感染的免疫抵抗能力。
論文首頁截圖
據統計，全球糖尿病患者人數從1980年的1.08億逐漸攀升，如今已經超過5億，2045年預計将增至7.85億[2]。糖尿病帶來的疾病負擔日益提升，病毒性呼吸道感染那邊兒又層出不窮地整些幺蛾子，它們之間的玄機，很有必要去探探了。
Eran Elinav團隊首先在小鼠實驗中發現，與非糖尿病小鼠相比，1型或2型糖尿病小鼠在感染流感病毒等肺部病原體後，病原體無法得到及時清除，死亡率更高、肺部病毒載量更高、肺部免疫細胞浸潤減少，T細胞、B細胞介導的适應性免疫反應嚴重缺陷。
使用胰島素補充治療來降低血糖可以逆轉，幫助感染流感的糖尿病小鼠提高病毒清除能力和生存率，改善免疫反應和控制肺部損傷。
糖尿病加劇小鼠肺部感染（Ins：胰島素治療）
問題到底出在哪裡？
随後，Eran Elinav團隊利用單細胞RNA測序等技術，對150000多個小鼠肺部細胞進行分析，對比糖尿病小鼠和非糖尿病小鼠之間的差異表達基因。
結果顯示，感染流感病毒後，糖尿病小鼠的多個肺部樹突狀細胞亞群基因表達異常，尤其是cDC1亞群，是糖尿病小鼠肺部中受損最嚴重的免疫細胞。
結合體外培養實驗，研究者們發現，這些肺部樹突狀細胞在糖尿病小鼠體内或高葡萄糖培養環境下（50mM），細胞活性沒有改變，但是與抗原提呈相關的基因表達下調，抗原提呈能力降低，誘導T細胞免疫激活的能力被直接高糖條件抑制。
樹突狀細胞與免疫激活相關的基因表達被高糖抑制
當注射藥物以特異性耗盡其體内的樹突狀細胞時，糖尿病小鼠抗病毒免疫力不會進一步受損。另一方面，如果野生型小鼠接受來自感染流感的糖尿病小鼠的肺部樹突狀細胞，則可以檢測到其肺部在非感染情況下适應性免疫反應減弱，感染流感時病毒清除能力下降。
以上結果表明，肺部樹突狀細胞是連接配接高血糖與流感易感性的關鍵一環。
血糖，和代謝總是能挂上勾。
确實如此。進一步研究表明，高血糖能夠通過改變代謝過程來調控肺部樹突狀細胞的功能。
具體來講，高血糖條件下，肺部樹突狀細胞中葡萄糖分解轉化為乙酰輔酶A的代謝通路增強，結果引發過度組蛋白乙酰化，細胞染色質經表觀修飾後發生改變，進而樹突狀細胞與免疫功能相關的基因表達受損。
組蛋白乙酰轉移酶抑制劑（氫化白果酸，ANA）可以部分挽救樹突狀細胞的過度乙酰化及其對T細胞免疫的影響，接受組蛋白乙酰轉移酶抑制劑治療的糖尿病小鼠在感染流感病毒後，病毒清除能力提升。
組蛋白乙酰轉移酶抑制劑可以部分挽救高血糖引起的抗病毒免疫缺陷
總之，這項研究首次解釋了糖尿病患者更容易受到呼吸道感染，與高血糖破壞肺部樹突狀細胞的功能相關。
Eran Elinav表示[2]，這項研究結果強調，對糖尿病患者來說，特别是在病毒性肺部感染期間，嚴格控制血糖非常重要，通過胰島素降低高血糖或可改善抗病毒免疫功能。
而對于血糖水準無法得到有效控制的糖尿病患者，使用藥物針對樹突狀細胞的過度乙酰化進行幹預，可能有助于改善高血糖引起的免疫功能障礙，減輕甚至預防嚴重肺部感染；還可以通過吸入的方式來實作局部給藥，以最大限度減少副作用、提高有效性，這些都值得展開進一步的臨床試驗[2]。
參考文獻：
[1]Nobs, S.P., Kolodziejczyk, A.A., Adler, L. et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06803-0
[2]https://wis-wander.weizmann.ac.il/life-sciences/why-people-diabetes-are-more-prone-respiratory-risk
本文作者丨張艾迪