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肝細胞癌（HCC）是最常見的原發性肝癌類型，其極高的死亡率可歸因于缺乏合适的早期診斷生物标志物，以及對HCC異質性了解不足、治療耐藥性等。
能夠自我更新和分化的惡性良性腫瘤幹細胞（CSCs）被認為是惡性良性腫瘤的起源，與惡性良性腫瘤發生、惡性良性腫瘤複發與轉移、治療耐藥密切相關。但是，如何調控HCC細胞的幹細胞樣特征，阻斷惡性良性腫瘤惡勢力的源頭，我們還知之甚少。
近日，中國醫學科學院醫藥生物技術研究所的李珂、蔣建東以及同濟大學附屬東方醫院的袁健聯手合作完成的最新研究發表在Nature Communications期刊上，揭示了肝癌發生的新機制。
他們發現，SCARB2通過增強MYC蛋白的轉錄因子活性，來維持HCC細胞的幹細胞樣特征，驅動HCC發生。使用多黏菌素B可以抑制SCARB2與MYC的互相作用，進而抑制HCC的發生和轉移，與小分子靶向藥聯合治療小鼠效果更好[1]。
論文首頁截圖
首先，研究團隊利用CRISPR/Cas9文庫篩選發現，SCARB2蛋白參與維持HCC細胞幹細胞樣特征。經體外實驗驗證，SCARB2被敲除的HCC細胞中CD24、EpCAM、CD13、CD133等惡性良性腫瘤幹細胞标志物水準降低，成球、增殖能力被抑制。
此外，基于人類癌症基因組圖譜（TCGA）的分析表明，與正常肝組織相比，各個病理階段的HCC惡性良性腫瘤中SCARB2水準都發生上調，與惡性良性腫瘤幹細胞标志物水準呈正相關。而且，SCARB2高表達與HCC患者的短生存期相關。
HCC小鼠模型實驗結果則顯示，SCARB2缺失表達導緻惡性良性腫瘤大小、肝髒重量、肺結節數量顯著降低，小鼠生存時間延長，而且對小分子靶向藥物索拉非尼的敏感性提高。在自發HCC小鼠模型中，SCARB2缺失可降低癌症發生率。
這些說明，SCARB2是維持HCC細胞幹細胞樣特征的關鍵，進而在HCC的發生與轉移中發揮重要作用。
SCARB2缺失減少惡性良性腫瘤生長和轉移
進一步研究發現，SCARB2通過調節MYC蛋白活性來驅動肝癌發生。
具體來看，細胞内的MYC蛋白以轉錄因子活性調控細胞生長、分化、凋亡，其異常表達是肝細胞重程式設計轉化為惡性良性腫瘤幹細胞的過程中的必要一環。蛋白酶HDAC3與MYC結合後會誘發MYC發生脫乙酰化，下調MYC的活性；而SCARB2能夠與HDAC3競争結合于MYC，進而提高MYC的乙酰化水準，增加MYC轉錄因子活性。
也就是說，要想破解SCARB2的促癌手法，我們可以避免SCARB2跑去與HDAC3搶奪MYC。
比如，找誰來介入SCARB2與MYC之間的“孽緣”。
研究團隊先是描繪出SCARB2與MYC結合的特殊結構域，然後從1317種已經獲得FDA準許的藥物中篩選，發現多黏菌素B與SCARB2的這個結構域具有高親和力（KD=0.231μM）。
體外實驗結果顯示，多黏菌素B的加入确實能夠破壞這段感情，憑借與SCARB2的結合高親和力，抑制HCC細胞内SCARB2和MYC的共定位和互相作用，進而降低MYC的乙酰化水準和活性。與SCARB2敲除的結果一緻，多黏菌素B處理能夠抑制多種HCC細胞系的幹細胞樣特征。
實驗設計和機制
在異種移植HCC小鼠模型中，與對照組相比，多黏菌素B單獨治療顯著降低瘤内惡性良性腫瘤幹細胞的比率，抑制惡性良性腫瘤生長和轉移。另外，多黏菌素B能夠增加小鼠對索拉非尼的敏感性，多黏菌素B+索拉非尼聯合使用時治療效果更為顯著。
多黏菌素B治療沒有表現出明顯的副作用。相較于對照組，接受多黏菌素B治療的HCC小鼠總體重和肝髒重量沒有差異，血清中血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、膽固醇（CHO）、葡萄糖（GLU）和甘油三酯（TG）水準也沒有差異，說明治療對肝髒功能影響較小。
多黏菌素B以及與索拉非尼聯合治療在HCC小鼠中的效果
總而言之，研究團隊揭示了肝細胞癌細胞維持幹細胞樣特性的新機制，并鑒定SCARB2為抑制惡性良性腫瘤發生和轉移的潛在治療靶點。
多黏菌素B是目前臨床上使用的抗生素，迄今為止很少有研究報道其抗惡性良性腫瘤應用。在這項研究中，小鼠實驗結果強調了多黏菌素B用于肝細胞癌治療的臨床轉化價值，未來或将進一步探讨多菌黴素B在體内的不良反應。
參考文獻：
[1]https://www.nature.com/articles/s41467-023-41593-z
本文作者丨張艾迪