SMAD 4與嗅覺相關惡性良性腫瘤的關系
人類的Smad4位于染色體18q21.1上。目前已知的Smads蛋白至少有9種，即Smad1～Smad9。其中Smad4蛋白由552個氨基酸殘基組成的。
Smad4蛋白的肽鍊中包含N區和C區。
Smad4蛋白的MH2能夠結合受體激酶。
SMAD4是TGF-β信号通路的中心調節因子，而TGF-β信号通路在細胞生長、分化、凋亡、遷移以及癌症的發生和發展等許多生物學過程中發揮着重要作用。
一、SMAD4與惡性良性腫瘤的關系
如前所述，Smad4蛋白可與TGF-β上的TGF-βI型受體相結合，并将其激活。
TGF-β是重要的轉錄生長因子，具有調控細胞增殖的作用。
當Smad4的核表達缺失時，TGF-β信号會發生斷裂，使惡性良性腫瘤細胞擺脫TGF-β的調控，進而可導緻惡性良性腫瘤細胞出現不可逆的異常增殖和生長。
目前已有的研究均一緻認為SMAD4是一種抑癌基因。
如在食管癌、胃癌、結直腸癌等消化道惡性良性腫瘤中，多數研究表明Smad4常常發生基因變異。
其具體的機制包括：Smad4的點突變可通過GSK-3的磷酸化作用進而可逆地使TGF-β信号失活；
Smad4可抑制VEGF-C的分泌，并抑制淋巴管的生成，進而降低惡性良性腫瘤的轉移及侵襲能力；
TGF-β通過SMAD4及SP1協同轉錄上調LAMC1的表達；體外功能實驗也顯示，LAMC1通過抑制凋亡促進惡性良性腫瘤細胞增殖，且通過激活Akt/NF-k B/MMP9，MMP14促進惡性良性腫瘤細胞遷移。
大量的臨床研究證明，SMAD4可作為診斷、治療消化道惡性良性腫瘤及評估消化道惡性良性腫瘤患者預後的重要标志物。
在與女性生殖系統惡性良性腫瘤的研究中，發現在體外試驗中，SMAD4可抑制體外部分乳腺癌細胞的生長；在乳腺癌細胞株MCF-7和MDA-MB-468中，SMAD4既可單獨，也可通過與SMAD3形成複合物的形式呈劑量依賴性抑制ERα介導的轉錄活性。
已有研究表明，CIN和宮頸鱗癌中SMAD4表達異常（表達減少），可使TGF-β信号傳導減弱或中斷，導緻相關的生長抑制作用受抑制。是以細胞連續增殖，進而誘發CIN，甚至癌變。
Mackenzie等研究發現，黏液性卵巢癌存在低水準的Smad4基因突變，并且BMP9（骨形态發生蛋白9）可通過ALK2/ActRIIA/BMPRII/Smad1/Smad4途徑誘導卵巢癌細胞增殖。
在肺癌中發現了Smad2和Smad4在18q21上存在不良突變，TGF-β1基因多态性與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）風險的增加有關。
二、SMAD4與與嗅覺相關惡性良性腫瘤
鼻腔鼻窦惡性惡性良性腫瘤少見，僅占頭頸部惡性惡性良性腫瘤的3%~5%。
而且病理類型繁多主要包括嗅神經母細胞瘤、鱗癌、腺癌、未分化癌、神經内分泌癌、惡性黑色素瘤、腺樣囊性癌、血管周細胞瘤、淋巴瘤和軟組織肉瘤等D7D。
目前有研究表明與SMAD4有關的鼻腔鼻窦惡性惡性良性腫瘤有嗅神經母細胞瘤（factory neuroblastoma，ONB）。
ONB又稱嗅神經細胞瘤、神經上皮瘤或成感覺神經母細胞瘤等，是一種罕見的、局部侵襲性、起源于嗅上皮的惡性惡性良性腫瘤。
由于發病率較低（0.4/100萬，占所有鼻腔惡性良性腫瘤的2%~3%）且早期症狀不典型，相關的研究較少。ONB确切起源存在争議，目前普遍認為其來源于嗅神經上皮基底細胞，最常見的原發部位為鼻腔頂篩闆區。
2017年TopcagicJ等對23例複發或轉移性ONB患者（10例男性，13例女性，年齡29~84歲）的樣本進行基因檢測，發現在63%的标本中檢測到突變，包括TP53、CTNNB1、EGFR、APC、cKIT、cMET、PDGFRA、CDH1、FH和SMAD4基因。
從目前的研究進展來看，一方面，盡管目前發現的SMAD4與嗅覺特别是嗅覺障礙之間的關系主要是來自動物實驗，且對嗅覺的影響主要通過副嗅系統，而人類的副嗅系統已處于退化。
然而目前人類嗅覺系統對資訊素的編碼尚未有定論，人類對資訊素的編碼可能有的發生在副嗅覺系統，是以SMAD4很可能還會通過對嗅覺神經的調控影響對資訊素的編碼進而影響人類的行為，是以深入了解SMAD4在嗅覺神經系統中的調控作用，不僅有助于在微觀領域揭示嗅覺相關基因的功能，而且能為下一步對資訊素的研究提供有效的參考和重要的啟示。
另一方面，盡管已經明确SMAD4是一種抑癌基因，但由于鼻腔鼻窦惡性惡性良性腫瘤少見，用于全面大規模研究的惡性良性腫瘤組織樣本有限，對其遺傳學、分子生物學或發病機制知之甚少。
然而識别這些惡性良性腫瘤的分子異常對特異性靶向治療的研究至關重要。是以SMAD4在鼻腔鼻窦惡性惡性良性腫瘤中的作用機制還有待進一步研究且意義深遠。
