SMAD 4与嗅觉相关肿瘤的关系
人类的Smad4位于染色体18q21.1上。目前已知的Smads蛋白至少有9种，即Smad1～Smad9。其中Smad4蛋白由552个氨基酸残基组成的。
Smad4蛋白的肽链中包含N区和C区。
Smad4蛋白的MH2能够结合受体激酶。
SMAD4是TGF-β信号通路的中心调节因子，而TGF-β信号通路在细胞生长、分化、凋亡、迁移以及癌症的发生和发展等许多生物学过程中发挥着重要作用。
一、SMAD4与肿瘤的关系
如前所述，Smad4蛋白可与TGF-β上的TGF-βI型受体相结合，并将其激活。
TGF-β是重要的转录生长因子，具有调控细胞增殖的作用。
当Smad4的核表达缺失时，TGF-β信号会发生断裂，使肿瘤细胞摆脱TGF-β的调控，从而可导致肿瘤细胞出现不可逆的异常增殖和生长。
目前已有的研究均一致认为SMAD4是一种抑癌基因。
如在食管癌、胃癌、结直肠癌等消化道肿瘤中，多数研究表明Smad4常常发生基因变异。
其具体的机制包括：Smad4的点突变可通过GSK-3的磷酸化作用从而可逆地使TGF-β信号失活；
Smad4可抑制VEGF-C的分泌，并抑制淋巴管的生成，从而降低肿瘤的转移及侵袭能力；
TGF-β通过SMAD4及SP1协同转录上调LAMC1的表达；体外功能实验也显示，LAMC1通过抑制凋亡促进肿瘤细胞增殖，且通过激活Akt/NF-k B/MMP9，MMP14促进肿瘤细胞迁移。
大量的临床研究证实，SMAD4可作为诊断、治疗消化道肿瘤及评估消化道肿瘤患者预后的重要标志物。
在与女性生殖系统肿瘤的研究中，发现在体外试验中，SMAD4可抑制体外部分乳腺癌细胞的生长；在乳腺癌细胞株MCF-7和MDA-MB-468中，SMAD4既可单独，也可通过与SMAD3形成复合物的形式呈剂量依赖性抑制ERα介导的转录活性。
已有研究表明，CIN和宫颈鳞癌中SMAD4表达异常（表达减少），可使TGF-β信号传导减弱或中断，导致相关的生长抑制作用受抑制。因此细胞连续增殖，进而诱发CIN，甚至癌变。
Mackenzie等研究发现，黏液性卵巢癌存在低水平的Smad4基因突变，并且BMP9（骨形态发生蛋白9）可通过ALK2/ActRIIA/BMPRII/Smad1/Smad4途径诱导卵巢癌细胞增殖。
在肺癌中发现了Smad2和Smad4在18q21上存在不良突变，TGF-β1基因多态性与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）风险的增加有关。
二、SMAD4与与嗅觉相关肿瘤
鼻腔鼻窦恶性肿瘤少见，仅占头颈部恶性肿瘤的3%~5%。
而且病理类型繁多主要包括嗅神经母细胞瘤、鳞癌、腺癌、未分化癌、神经内分泌癌、恶性黑色素瘤、腺样囊性癌、血管周细胞瘤、淋巴瘤和软组织肉瘤等D7D。
目前有研究表明与SMAD4有关的鼻腔鼻窦恶性肿瘤有嗅神经母细胞瘤（factory neuroblastoma，ONB）。
ONB又称嗅神经细胞瘤、神经上皮瘤或成感觉神经母细胞瘤等，是一种罕见的、局部侵袭性、起源于嗅上皮的恶性肿瘤。
由于发病率较低（0.4/100万，占所有鼻腔肿瘤的2%~3%）且早期症状不典型，相关的研究较少。ONB确切起源存在争议，目前普遍认为其来源于嗅神经上皮基底细胞，最常见的原发部位为鼻腔顶筛板区。
2017年TopcagicJ等对23例复发或转移性ONB患者（10例男性，13例女性，年龄29~84岁）的样本进行基因检测，发现在63%的标本中检测到突变，包括TP53、CTNNB1、EGFR、APC、cKIT、cMET、PDGFRA、CDH1、FH和SMAD4基因。
从目前的研究进展来看，一方面，尽管目前发现的SMAD4与嗅觉特别是嗅觉障碍之间的关系主要是来自动物实验，且对嗅觉的影响主要通过副嗅系统，而人类的副嗅系统已处于退化。
然而目前人类嗅觉系统对信息素的编码尚未有定论，人类对信息素的编码可能有的发生在副嗅觉系统，因此SMAD4很可能还会通过对嗅觉神经的调控影响对信息素的编码从而影响人类的行为，因此深入了解SMAD4在嗅觉神经系统中的调控作用，不仅有助于在微观领域揭示嗅觉相关基因的功能，而且能为下一步对信息素的研究提供有效的参考和重要的启示。
另一方面，尽管已经明确SMAD4是一种抑癌基因，但由于鼻腔鼻窦恶性肿瘤少见，用于全面大规模研究的肿瘤组织样本有限，对其遗传学、分子生物学或发病机制知之甚少。
然而识别这些肿瘤的分子异常对特异性靶向治疗的研究至关重要。因此SMAD4在鼻腔鼻窦恶性肿瘤中的作用机制还有待进一步研究且意义深远。
