非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 及其進行性形式的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 正迅速成為肝細胞癌的主要原因。目前，沒有準許的治療 NASH 的療法。DEAD-box 蛋白 5 (DDX5) 在不同的細胞過程中發揮重要作用。然而，DDX5 在 NASH 中的确切作用仍不清楚。
2022年7月7日，中國藥科大學孔令義及張浩共同通訊在Hepatology 線上發表題為“RNA helicase DEAD-box protein 5 alleviates nonalcoholic steatohepatitis progression via tethering TSC complex and suppressing mTORC1 signaling”的研究論文，該研究發現發現 DDX5 在 NASH 患者和小鼠模型的肝髒以及棕榈酸 (PA) 刺激的肝細胞中表達下調。腺相關病毒 (AAV) 介導的 DDX5 過表達可改善肝髒脂肪變性和發炎，而其缺失會使此類病理惡化。通過非靶向代謝組學分析研究了DDX5在NASH和NASH-HCC中的作用機制，提示了DDX5對脂質代謝的調節作用。DDX5 通過将 TSC1/2 複合物募集到 mTORC1 來抑制 mTORC1 活化，進而改善脂質代謝并減弱 NLRP3 炎性體活化。該研究進一步确定植物化學化合物 HK 直接與 DDX5 互相作用并阻止其由 E3 連接配接酶 TRIM5 介導的泛素化降解，進而顯著減少 NASH 小鼠模型中的脂質積累和發炎。
總之，這些發現為 DDX5 在 mTORC1 調節和 NASH 進展中的作用提供了新的機制見解，并提出了一些新的靶點和有希望的先導化合物，用于治療 NASH 的幹預措施。
另外，2021年9月1日，中國藥科大學孔令義及張浩共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）線上發表題為“LIX1-like protein drives hepatic stellate cell activation to promote liver fibrosis by regulation of chemokine mRNA stability”的研究論文，該研究确定 LIX1L 是一種通過在慢性肝損傷期間激活 HSC 來調節肝纖維化的新型調節劑。LIX1L 與 CCL20 mRNA 的互相作用是連接配接 CCL20-CCR6 軸、KCs-HSCs 通訊和 HSCs 激活的關鍵分子事件。是以，LIX1L 抑制可能是預防肝纖維化的一種有前景的政策（點選閱讀）。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已成為慢性肝病的主要原因，與全球糖尿病和代謝綜合征的增加平行。 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的進行性階段，可能導緻肝纖維化、肝硬化，甚至肝細胞癌 (HCC)。目前，沒有 FDA 準許的 NAFLD 療法。是以，有必要更好地了解 NASH 進展的緻病機制，以便設計未來的治療方法。
DEAD-box 蛋白 5 (DDX5) 是一種 ATP 依賴性 RNA 解旋酶，參與 RNA 代謝的多個方面，并作為轉錄輔助調節劑。據報道，DDX5 在 HBV 複制細胞中負調節 Wnt 信号傳導并啟用 STAT1 mRNA 翻譯和幹擾素信号傳導，表明其具有抗惡性良性腫瘤和抗病毒作用。在 HBV 相關的 HCC 中，降低的 DDX5 和 SUZ12 蛋白水準與 HCC 患者的病毒轉錄增強、病毒複制增加和預後不良相關。此外，肝纖維化是 NASH 進展的标志，DDX5 已被确定為肝星狀細胞中纖維化基因的抑制因子。在高脂飲食誘導的肥胖小鼠中，DDX5 能夠降低胰島素抵抗。然而，DDX5 在 NAFLD 中的确切作用仍不清楚。
mTORC1 由 mTOR、RAPTOR、PRAS40、DEPTOR 和 mLST8 組成。在 mTORC1 調節方面，結節性硬化症複合體 (TSC) 是一種由 TSC1 和 TSC2 組成的異二聚體，可作為 mTORC1 信号傳導的負調節劑。據報道，晝夜節律蛋白 Period2 通過将 TSC1 募集到 mTORC1 複合物來抑制 mTORC1 活性。許多研究報告稱，mTORC1 與 NASH 的發展和進展有關。脂肪酸 (FA) 積累導緻的脂毒性激活 mTORC1，進而促進肝髒脂肪變性。此外，mTORC1 促進代謝重程式設計以加速肥胖相關的肝癌。然而，TSC1/2 和 mTOR 在 NASH 中 mTORC1 活性調節中的複雜互相作用尚不清楚。
文章模式圖（圖源自Hepatology ）
mTOR 是脂質穩态和自噬的重要調節劑。mTORC1 通過甾醇調節元件結合蛋白 (SREBP) 轉錄因子促進從頭脂肪生成，該轉錄因子控制參與 FA 合成的代謝基因的表達。脂滴可以通過自噬降解，這就是所謂的自噬。據報道，在 NAFLD 和 NASH中肝脂肪變性的初始發展和後期進展中自噬受損。 最近的研究表明，mTORC1 的激活抑制了脂肪吞噬并促進了脂肪變性，進一步加劇了 NASH 的發展。有趣的是，通過中斷 p62/TRAF6，DDX5 起到 mTOR 抑制劑和自噬誘導劑的作用。是以，DDX5 在調節 NASH 中 mTOR 信号傳導中的作用是非常令人感興趣的。
TRIM5 是一種 RING 結構域-E3 泛素連接配接酶，在先天免疫信号傳導和抗病毒宿主防禦中起關鍵作用。TRIM5 可能增加 HIV/HCV 合并感染患者治療後肝纖維化的可能性。一項關于 ALT、AST、ALP 和總膽紅素循環水準的全基因組關聯研究确定 TRIM5 是肝損傷的危險因素。然而，TRIM5 是否參與 NASH 的發展仍然未知。
在這項研究中，發現 DDX5 在 NASH 患者和小鼠模型的肝髒以及棕榈酸 (PA) 刺激的肝細胞中表達下調。此外，該研究發現腺相關病毒 (AAV) 介導的 DDX5 過表達可改善小鼠的肝脂肪變性、發炎和肝損傷，而其缺失會使此類病理惡化。從機制上講，該研究證明 DDX5 通過将 TSC1/2 複合物募集到 mTORC1、改善脂質代謝和減弱 NLRP3 炎性體活化來抑制 mTORC1 活化。
該研究進一步發現植物化學化合物 hyperforcinol K (HK) 直接與 DDX5 互相作用并阻止其由 E3 連接配接酶 TRIM5 介導的泛素化和降解，進而顯著減少 NASH 小鼠模型中的脂質積累和發炎。這些發現為 DDX5 在 mTORC1 調節和 NASH 進展中的作用提供了新的機制見解，并提出了一些新的靶點和有希望的先導化合物，用于治療 NASH。
參考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32651
源于【iNature】