非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 及其进行性形式的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 正迅速成为肝细胞癌的主要原因。目前，没有批准的治疗 NASH 的疗法。DEAD-box 蛋白 5 (DDX5) 在不同的细胞过程中发挥重要作用。然而，DDX5 在 NASH 中的确切作用仍不清楚。
2022年7月7日，中国药科大学孔令义及张浩共同通讯在Hepatology 在线发表题为“RNA helicase DEAD-box protein 5 alleviates nonalcoholic steatohepatitis progression via tethering TSC complex and suppressing mTORC1 signaling”的研究论文，该研究发现发现 DDX5 在 NASH 患者和小鼠模型的肝脏以及棕榈酸 (PA) 刺激的肝细胞中表达下调。腺相关病毒 (AAV) 介导的 DDX5 过表达可改善肝脏脂肪变性和炎症，而其缺失会使此类病理恶化。通过非靶向代谢组学分析研究了DDX5在NASH和NASH-HCC中的作用机制，提示了DDX5对脂质代谢的调节作用。DDX5 通过将 TSC1/2 复合物募集到 mTORC1 来抑制 mTORC1 活化，从而改善脂质代谢并减弱 NLRP3 炎性体活化。该研究进一步确定植物化学化合物 HK 直接与 DDX5 相互作用并阻止其由 E3 连接酶 TRIM5 介导的泛素化降解，从而显著减少 NASH 小鼠模型中的脂质积累和炎症。
总之，这些发现为 DDX5 在 mTORC1 调节和 NASH 进展中的作用提供了新的机制见解，并提出了一些新的靶点和有希望的先导化合物，用于治疗 NASH 的干预措施。
另外，2021年9月1日，中国药科大学孔令义及张浩共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“LIX1-like protein drives hepatic stellate cell activation to promote liver fibrosis by regulation of chemokine mRNA stability”的研究论文，该研究确定 LIX1L 是一种通过在慢性肝损伤期间激活 HSC 来调节肝纤维化的新型调节剂。LIX1L 与 CCL20 mRNA 的相互作用是连接 CCL20-CCR6 轴、KCs-HSCs 通讯和 HSCs 激活的关键分子事件。因此，LIX1L 抑制可能是预防肝纤维化的一种有前景的策略（点击阅读）。
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 已成为慢性肝病的主要原因，与全球糖尿病和代谢综合征的增加平行。 非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 是 NAFLD 的进行性阶段，可能导致肝纤维化、肝硬化，甚至肝细胞癌 (HCC)。目前，没有 FDA 批准的 NAFLD 疗法。因此，有必要更好地了解 NASH 进展的致病机制，以便设计未来的治疗方法。
DEAD-box 蛋白 5 (DDX5) 是一种 ATP 依赖性 RNA 解旋酶，参与 RNA 代谢的多个方面，并作为转录辅助调节剂。据报道，DDX5 在 HBV 复制细胞中负调节 Wnt 信号传导并启用 STAT1 mRNA 翻译和干扰素信号传导，表明其具有抗肿瘤和抗病毒作用。在 HBV 相关的 HCC 中，降低的 DDX5 和 SUZ12 蛋白水平与 HCC 患者的病毒转录增强、病毒复制增加和预后不良相关。此外，肝纤维化是 NASH 进展的标志，DDX5 已被确定为肝星状细胞中纤维化基因的抑制因子。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，DDX5 能够降低胰岛素抵抗。然而，DDX5 在 NAFLD 中的确切作用仍不清楚。
mTORC1 由 mTOR、RAPTOR、PRAS40、DEPTOR 和 mLST8 组成。在 mTORC1 调节方面，结节性硬化症复合体 (TSC) 是一种由 TSC1 和 TSC2 组成的异二聚体，可作为 mTORC1 信号传导的负调节剂。据报道，昼夜节律蛋白 Period2 通过将 TSC1 募集到 mTORC1 复合物来抑制 mTORC1 活性。许多研究报告称，mTORC1 与 NASH 的发展和进展有关。脂肪酸 (FA) 积累导致的脂毒性激活 mTORC1，从而促进肝脏脂肪变性。此外，mTORC1 促进代谢重编程以加速肥胖相关的肝癌。然而，TSC1/2 和 mTOR 在 NASH 中 mTORC1 活性调节中的复杂相互作用尚不清楚。
文章模式图（图源自Hepatology ）
mTOR 是脂质稳态和自噬的重要调节剂。mTORC1 通过甾醇调节元件结合蛋白 (SREBP) 转录因子促进从头脂肪生成，该转录因子控制参与 FA 合成的代谢基因的表达。脂滴可以通过自噬降解，这就是所谓的自噬。据报道，在 NAFLD 和 NASH中肝脂肪变性的初始发展和后期进展中自噬受损。 最近的研究表明，mTORC1 的激活抑制了脂肪吞噬并促进了脂肪变性，进一步加剧了 NASH 的发展。有趣的是，通过中断 p62/TRAF6，DDX5 起到 mTOR 抑制剂和自噬诱导剂的作用。因此，DDX5 在调节 NASH 中 mTOR 信号传导中的作用是非常令人感兴趣的。
TRIM5 是一种 RING 结构域-E3 泛素连接酶，在先天免疫信号传导和抗病毒宿主防御中起关键作用。TRIM5 可能增加 HIV/HCV 合并感染患者治疗后肝纤维化的可能性。一项关于 ALT、AST、ALP 和总胆红素循环水平的全基因组关联研究确定 TRIM5 是肝损伤的危险因素。然而，TRIM5 是否参与 NASH 的发展仍然未知。
在这项研究中，发现 DDX5 在 NASH 患者和小鼠模型的肝脏以及棕榈酸 (PA) 刺激的肝细胞中表达下调。此外，该研究发现腺相关病毒 (AAV) 介导的 DDX5 过表达可改善小鼠的肝脂肪变性、炎症和肝损伤，而其缺失会使此类病理恶化。从机制上讲，该研究证明 DDX5 通过将 TSC1/2 复合物募集到 mTORC1、改善脂质代谢和减弱 NLRP3 炎性体活化来抑制 mTORC1 活化。
该研究进一步发现植物化学化合物 hyperforcinol K (HK) 直接与 DDX5 相互作用并阻止其由 E3 连接酶 TRIM5 介导的泛素化和降解，从而显著减少 NASH 小鼠模型中的脂质积累和炎症。这些发现为 DDX5 在 mTORC1 调节和 NASH 进展中的作用提供了新的机制见解，并提出了一些新的靶点和有希望的先导化合物，用于治疗 NASH。
参考消息：
https://aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hep.32651
源于【iNature】