狼瘡是一種慢性自身免疫性疾病。它引起器官和關節的發炎，影響運動和皮膚，并導緻疲勞。在嚴重的情況下，它的症狀可能使人衰弱，它所引起的并發症可能是緻命性的。
這種疾病沒有治愈方法，在英國大約有5萬人受到影響。目前的治療方法主要是使用免疫抑制劑下調免疫系統來緩解症狀。
在一項新的研究中，來自澳洲國立大學、西班牙馬德裡自治大學和中國上海交通大學等研究機構的研究人員确定了一個感覺病毒RNA的基因發生的DNA突變是導緻狼瘡的一個原因，這一發現為開發新的治療方法鋪平了道路。相關研究結果于2022年4月27日線上發表在Nature期刊上，論文标題為“TLR7 gain-of-function genetic variation causes human lupus”。
在這項新的研究中，這些作者對一位名叫Gabriela的西班牙兒童的DNA進行了全基因組測序，她在7歲時被診斷出患有嚴重的狼瘡。如此嚴重的病例和早期症狀的出現是罕見的，并表明是單一遺傳原因。
在澳洲國立大學個性化免疫學中心進行的遺傳分析中，這些作者在TLR7基因中發現了一個稱為Y264H的點突變。經過來自美國和上海仁濟醫院中澳個性化免疫學中心（CACPI）的轉診，他們發現了其他嚴重狼瘡的病例，在這些疾病中，該基因也發生了突變。
為了确認該突變導緻狼瘡，他們使用CRISPR基因編輯技術将它引入小鼠體内。這些小鼠随後患上這種疾病并表現出類似的症狀，進而提供了TLR7突變是其原因的證據。小鼠模型和這種突變都Gabriela被命名為“kika”，因為Gabriela是取得這一發現的關鍵。
論文通訊作者、澳洲國立大學個性化免疫學中心首席研究員和CACPI 聯合主任Carola Vinuesa說，“尋找有效的狼瘡治療方法一直是一個巨大的挑戰，目前使用的免疫抑制劑可能有嚴重的副作用，使患者更容易受到感染。在過去大約60年裡，美國食品藥品管理局（FDA）隻準許了一種新的治療方法。這是首次證明TLR7突變會導緻狼瘡，這就為這種疾病的一種産生方式提供了明确的證據。”
CACPI 聯合主任Nan Shen教授補充說，“雖然可能隻有少數狼瘡患者存在TLR7突變，但是我們确實知道許多患者有TLR7途徑過度活躍的迹象。通過确認這種基因突變和這種疾病之間的因果關系，我們可以開始尋找更有效的治療方法。”
圖檔來自Pixabay/CC0 Public Domain。
這些作者發現的突變導緻TLR7蛋白更容易與一種叫做鳥苷的核酸成分結合并變得更加活躍。這增加了免疫細胞的敏感性，使得它們更有可能錯誤地将健康組織識别為外來組織或受損組織并對它發起攻擊。
有趣的是，其他研究已顯示，導緻TLR7變得不那麼活躍的突變與一些嚴重的COVID-19感染病例有關（Science Immunology, 2021, doi:10.1126/sciimmunol.abl4348; JAMA, 2020, doi:10.1001/jama.2020.13719），這突出了健康免疫系統的微妙平衡。
這項研究也可能有助于解釋為什麼狼瘡在女性中的發病率是男性的10倍左右。由于TLR7位于X染色體上，女性有該基因的兩個拷貝，而男性有一個。通常情況下，女性的一條X染色體是不活躍的，但在這條染色體的這一部分，該基因的第二個拷貝的沉默往往是不完整的。這意味着該基因發生突變的女性可以有兩個有效的TLR7基因拷貝。
論文共同作者、馬德裡自治大學的Carmen de Lucas Collantes博士說，“在這個異常嚴重的狼瘡病例中，确定TLR7基因突變是狼瘡的原因，這一發現結束了診斷的漫長旅程，有望為Gabriela和其他可能從這一發現中受益的狼瘡患者帶來更多針對性療法。”
Gabriela仍然與這些作者保持着聯系，如今是一名青少年。她說，“我希望這一發現能給狼瘡患者帶來希望，讓他們覺得他們不是在獨自與這種疾病戰鬥。這項研究有望能夠繼續下去，并最終形成一種特異性的治療方法，以便使這麼多患有這種疾病的狼瘡患者受益。”
這些作者目前正與制藥公司合作，以便探索開發或重新利用現有的靶向TLR7基因的療法。他們希望靶向這一基因也可能給患有相關疾病的患者帶來益處。
Carola補充說，“還有其他系統性的自身免疫疾病，如類風濕性關節炎和皮肌炎，它們與狼瘡同屬于同一個較大的疾病類型。TLR7也可能在這些疾病中起作用。”
參考資料：
2. Scientists find a genetic cause of lupus
https://www.crick.ac.uk/news/2022-04-27_scientists-find-a-genetic-cause-of-lupus