撰文：重慶醫科大學 Krystal
專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
近期，發表在《Frontiers in immunology》的綜述對間充質幹細胞的免疫特性在臨床疾病中的應用進行了歸納，表明間充質幹細胞在急性移植物抗宿主病、急性呼吸窘迫綜合征等疾病的臨床治療中具有巨大的意義和應用前景[1]。
截止目前，國際上已經有多款間充質幹細胞藥物獲批上市，這些已經上市或者在研的間充質幹細胞新藥中，免疫調節特性是其主要機理之一。基于免疫調節和再生特性，間充質幹細胞已經被廣泛應用于多系統疾病的臨床治療研究方案當中。
間充質幹細胞對人體疫系統的調節作用
間充質幹細胞 (MSCs) 具有免疫調節和再生特性，目前一些國家已将間充質幹細胞療法用于急性移植物抗宿主病 (GvHD)的臨床治療中。
間充質幹細胞的免疫調節和免疫學特性多種多樣，幾乎影響人類免疫系統的每一個主要部分。
圖1（來自文獻[1]）：
間充質幹細胞采用廣泛的抗炎和再生免疫調節機制，包括直接通過内在的免疫調節和再生分子、囊泡和細胞外囊泡調節，間接通過間充質幹細胞介導的先天性和适應性免疫反應的有利性趨化上調實作。
間充質幹細胞對适應性和先天免疫系統都具有免疫調節作用。在細胞水準上，間充質幹細胞增加了CD4+、CD25+調節性 T細胞和IL-10的産生。間充質幹細胞具有免疫特權，不會誘導強烈的免疫反應。但這不是真正的免疫特權而是免疫回避，間充質幹細胞表達正常水準的 HLA I 類分子，而 HLA II 類分子的水準很低或不存在。
盡管如此，異種和同種異體的間充質幹細胞輸注後并不能長期存在，僅在輸注後不久在循環中存在，研究認為這其中的原因部分歸因于肺截留效應[2]。間充質幹細胞在靜脈注射後首先回到肺部，并對宿主免疫系統發揮強大的局部和全身免疫調節作用。
利用免疫調節作用治療多種疾病
基于間充質幹細胞的免疫調節特性，它們被研究用于改善急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、移植物抗宿主病等。間充質幹細胞在新型冠狀病毒誘發的急性呼吸窘迫綜合征治療中發揮了一定的作用。此外，間充質幹細胞輸注安全、耐受性好，在多項安全性研究和荟萃分析中未發現重大副作用。
01
# 移植物抗宿主病
移植物抗宿主病是一種異基因造血幹細胞移植後常見的并發症，異基因造血幹細胞移植供者的T淋巴細胞攻擊受者各器官引起多系統損害，主要受累的髒器為肝髒、皮膚及胃腸道。分為急性和慢性兩種，常見的臨床表現包括斑丘疹、腹部絞痛、血清膽紅素升高等。
在一項多中心研究中，具有完全反應的類固醇難治性急性移植物抗宿主病患者的兩年生存率為 53%，而部分反應和無反應者的兩年生存率為 16%[3]。而基于間充質幹細胞療法的研究表明兒童患者的完全緩解率為64%，成人患者的完全緩解率為47%，是以間充質幹細胞療法主要用于兒童治療。
一項包括33名兒童的土耳其研究發現，間充質幹細胞在18名患者（54%）中誘導完全反應，在 7 名（21%）中誘導部分反應，在 8 名兒童（24%）中沒有反應[4]。完全或部分緩解的患者（75%）的兩年生存率為 63%。
這些資料表明間充質幹細胞的部分有效性，特别是在治療兒童嚴重急性移植物抗宿主病方面有改善作用。
間充質幹細胞在慢性移植物抗宿主病中的使用比在急性移植物抗宿主病中的使用受到更多限制，并且大多數使用間充質幹細胞治療慢性移植物抗宿主病的初步研究都是在成年患者中進行的。
一項對76名兒童和成人患者使用間充質幹細胞的Meta 分析報告顯示，總體反應率為66%，其中23%的患者完全反應，總生存率為64%，這表明使用間充質幹細胞可以提高生存率[5]。
總之，關于慢性移植物抗宿主病的間充質幹細胞治療的資料比急性移植物抗宿主病少得多，但初步研究表明幹細胞療法部分有效。
02
# 急性呼吸窘迫綜合征
急性呼吸窘迫綜合征是一種危及生命的肺部疾病，死亡率很高。該綜合征包括急性缺氧性呼吸衰竭，伴有膿毒症、肺炎、休克或誤吸相關的雙側肺部浸潤。急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合征的特點是快速肺泡損傷、發炎、細胞因子風暴和中性粒細胞積聚，這會導緻肺水腫，導緻嚴重的低氧血症和二氧化碳積聚。
間充質幹細胞具有顯著的抗炎作用，并且在靜脈輸注後首先進入肺部，可以改善肺中急性呼吸窘迫綜合征誘導的細胞因子風暴。
COVID-19導緻的死亡主要是由于急性呼吸窘迫綜合征和導緻心血管死亡并伴有肺和多器官衰竭的明顯凝血功能障礙。研究表明，10名由 COVID-19 誘發的急性呼吸窘迫綜合征患者接受了間充質幹細胞療法後，發炎細胞因子（IL-6和CRP）顯著降低，所有患者肺部浸潤消失，7例患者存活出院。并且，未觀察到毒性或輸注相關的不良反應。
小結
間充質幹細胞具有強大的免疫調節和再生作用，在治療慢性和急性移植物抗宿主病和急性呼吸窘迫綜合征上有較好的效果，并且與其他正常免疫抑制藥物相比間充質幹細胞具有良好的安全性。随着臨床的不斷進展，間充質幹細胞療法的适應症将不斷擴大，有望在風濕性發炎性疾病、敗血症和感染性休克、神經發炎和其他急性發炎性疾病多個領域取得更多發展。
參考文獻：
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