撰文：福建醫科大學 YANG
專家稽核：江蘇大學附屬醫院 李晶 教授
近期，美國與印度學者共同在國際期刊《Cells》發表綜述[1]，闡述了近年來不同類型幹細胞治療不孕症的研究證據以及目前正在開展的研究，并認為間充質幹細胞（MSCs）及誘導多能幹細胞（iPSCs）是合适的不孕症臨床治療候選者。
01全世界15%的夫婦受到不孕症影響
不孕症目前被認為是一個全球性的健康問題，全世界約有15%的夫婦受到影響，其對夫婦的心理及社會健康造成巨大影響，導緻夫妻和諧度及生活品質下降。
據統計[2]，全世界約有15%的夫婦（相當于4850萬對夫婦）受到不孕症的影響；在美國，15歲至44歲的男性中約有9%的人報告有不孕不育問題，女性中約有10%。
導緻不孕症的原因可能與男性有關(占30%)，包括精索靜脈曲張、隐睾症、睾丸癌和無精子症；女性(占30%)，包括卵巢早衰和子宮紊亂；或雙方都有(占30%)。這些夫婦被剝奪了成為父母親的權利，是以，迫切需要研發有效治療手段以實作其孕育下一代的強烈願望。
圖為不孕症常見原因 圖檔來自文獻[1]
目前，對于不孕症的正常治療手段，針對男性因素，如可對曲張的精索靜脈進行結紮等；對于女性因素，如可使用促排卵藥物以及宮内人工授精等。在正常治療手段失敗後還可使用輔助生殖技術 (ART) ，最終可使得80%的不孕症夫婦找到解決方案。然而，ART治療後也有相當多的夫婦無法懷孕，ART也無法解決由于遺傳缺陷導緻的配子缺陷引起的不孕不育。是以，科學家們正在尋求一種侵入性更小，成本效益更高的治療手段。
近年來，在再生醫學領域，幹細胞越來越多地被作為有前途的替代療法進行研究。幹細胞可通過自我更新特性補充受損組織和分化為多個譜系的組織細胞，其被認為是一種治療不孕不育的新方法。廣泛的臨床前研究和臨床試驗正在進行中，以探索幹細胞作為恢複生育能力的一種有前途的治療方法的安全性和有效性。
02不同類型幹細胞治療不孕症的證據
幹細胞是一種多能細胞，在胚胎和成人組織中保持未分化狀态，并可以在需要時自我更新和分化為特定組織細胞，進而恢複損傷器官組織的功能。目前，幹細胞在各種動物實驗和臨床研究中顯示出克服與不孕症相關的問題的新希望。
幹細胞按來源分為胚胎幹細胞(ESC)、成體幹細胞(包括間充質幹細胞MSCs)、誘導多能幹細胞(iPSC)、精原幹細胞(SSCs)和卵巢幹細胞等。考慮到最低限度的倫理問題和細胞來源的可及性，科學家正在對誘導多能幹細胞(iPSC)和間充質幹細胞(MSCs)進行廣泛的研究，以期它們在生殖醫學中的潛在應用，特别是在無精子症和卵巢早衰所緻的不孕症。
間充質幹細胞（MSC）
MSCs是幹細胞的一種類型，憑借其來源豐富，免疫原性低，倫理問題少等優勢，近年來受到廣泛關注。各種臨床前和臨床研究都報告了MSCs在治療卵巢和子宮内膜功能障礙引起的不孕症方面的潛在應用。
研究表明[3]，MSCs可趨化進入受損卵巢并在那裡定居，通過旁分泌機制釋放各種細胞因子（如血管内皮生長因子、胰島素樣生長因子和肝細胞生長因子等），誘導新血管的形成，防止細胞凋亡和纖維化，進而改善卵巢功能障礙。此外，MSCs還通過釋放各種生物活性分子來調節發炎和其他免疫反應，并激活組織特異性祖細胞，進而幫助子宮内膜再生，恢複生育能力。
圖檔來自文獻[1]
誘導多能幹細胞(iPSC)
iPSC是将已經高度分化的人成體細胞重程式設計為具有多向分化潛能的多能幹細胞，由于它們來自成體細胞，進而避免了使用胚胎的倫理問題，而且它們很容易獲得。此外，iPSC 是由患者自身的體細胞發育而來，是以發生免疫排斥的可能性較小。目前，人們對iPSC向生殖細胞的分化進行了各種體外研究。
圖檔來自文獻[1]
一項研究[4]從無精子症患者和有生育能力的男性中分離出皮膚細胞并将其重程式設計為iPSC并培養擴增，然後将其異種移植到免疫缺陷裸鼠的睾丸中，結果表明，移植到生精小管内的iPSC可分化為生殖細胞樣細胞(GCLCs)。此外，其他研究[5]也探讨了将iPSC分化為卵原細胞的可行性，這給卵巢儲備不足或無法産生功能性卵子的夫婦帶來了希望。
03幹細胞治療不孕症臨床研究具體案例
目前，一些有關幹細胞治療不孕症的臨床前和臨床研究證明，幹細胞療法可能是一種可行的不孕症治療方法。從https://clinicaltrials.gov/網站我們發現目前臨床上有39項與不孕症相關的幹細胞治療登記在案。
Asherman 綜合征（AS）是由于宮腔粘連和宮腔部分或完全閉塞引起，可導緻不孕或反複流産和慢性盆腔疼痛并閉經。其正常治療手段包括通過宮腔粘連松解術修複宮腔，以及用激素治療補充正常子宮内膜。然而，這些手段已被發現與各種産科并發症有關，如早産等。目前正在評估使用幹細胞療法治療AS的安全性與療效。
一項研究[6]使用自體月經血間充質幹細胞（MB-MSC）治療7名耐藥Asherman綜合征患者，其先接受 MB-MSC 移植治療，然後接受激素治療。這7名患者在MB-MSC移植後，5名患者的子宮内膜厚度達到 7 毫米，有1名患者自然懷孕，2名通過輔助生殖技術受孕。
圖為幹細胞移植前後子宮内膜厚度的變化 圖檔來自文獻[6]
無精子症的特征是精液中沒有成熟、形态正常和功能正常的精子，約30%的不孕症與男性因素有關。憑借其強大的分化潛能及調節特性，幹細胞療法可以為無精子症患者帶來繁衍後代的一線希望。目前，有多項已經或正在進行各種臨床試驗(NCT02025270、NCT02641769、NCT02414295)，将骨髓來源的MSCs注射到無精子症患者的睾丸網，以評估激素水準以及睾丸大小和性潛力。
小結：
在全球範圍内，大約15%的夫婦有懷孕困難。随着生育年齡的增加，不孕不育的發病率也在增加。借助輔助生殖技術等可以解決近80%的問題。然而，仍有近20%的夫婦無法懷孕。
在這種情況下，幹細胞療法可以為不孕症夫婦帶來希望。目前研究最為火熱的當屬誘導多能幹細胞和間充質幹細胞，以及幹細胞的衍生的外泌體等，并在治療不孕症中展露頭角。不過，目前的研究仍處于起步階段，未來需要進一步探究幹細胞及其衍生物恢複生育力的作用機制，還需要更多的大規模臨床試驗來獲得的安全性和有效性的證據。
參考文獻：
[1]Saha S, Roy P, Corbitt C, Kakar SS. Application of Stem Cell Therapy for Infertility. Cells. 2021;10(7):1613. Published 2021 Jun 28.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34203240/
[2]https://www.singlecare.com/blog/news/infertility-statistics/
[3]Zhao YX, Chen SR, Su PP, et al. Using Mesenchymal Stem Cells to Treat Female Infertility: An Update on Female Reproductive Diseases. Stem Cells Int. 2019;2019:9071720. Published 2019 Dec 6.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31885630/
[4]Ramathal C, Durruthy-Durruthy J, Sukhwani M, et al. Fate of iPSCs derived from azoospermic and fertile men following xenotransplantation to murine seminiferous tubules. Cell Rep. 2014;7(4):1284-1297.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24794432/
[5]Yamashiro C, Sasaki K, Yabuta Y, et al. Generation of human oogonia from induced pluripotent stem cells in vitro. Science. 2018;362(6412):356-360.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30237246/
[6]Tan J, Li P, Wang Q, et al. Autologous menstrual blood-derived stromal cells transplantation for severe Asherman's syndrome. Hum Reprod. 2016;31(12):2723-2729.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27664218/