權衡治療方式的利弊是臨床中永恒的話題，尤其是在如今這個精準醫療和個性化治療方興未艾的時代。
近10年來，随着對疾病認識的加深，對于一些惡性程度較低的甲狀腺癌，如分化型甲狀腺癌（DTC），其治療理念已由從前的激進轉向溫和，這不僅包括外科手術切除範圍的減小，還包括放射性碘治療（RAI）适應人群的變化[1]。
目前，對單竈性微小癌（直徑≤10 mm）的分化型甲狀腺癌患者，無需使用放射性碘治療已達成共識[2]。而對于其他低風險的分化型甲狀腺癌患者，已有最新臨床研究顯示，未接受RAI的患者長期預後不差于接受RAI的患者[3]。對于這些患者，RAI不僅不能改善預後，反而有可能帶來額外的患白血病等血液系統惡性良性腫瘤的風險[4]。但RAI對實體第二原發惡性惡性良性腫瘤（SPM）的風險的影響仍無定論[5]。
近期，來自美國國家癌症研究所的Cari M. Kitahara教授團隊，通過使用SEER資料庫評估了45歲前接受RAI治療的分化型甲狀腺癌患者患實體SPM的風險。
研究結果顯示，RAI治療與實體SPM風險增加23%相關，且年齡越小，在今後患實體SPM的風險越大，相關研究成果發表于《臨床惡性良性腫瘤學雜志》（JCO）[6]。
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自20世紀40年代以來，因有較高的組織特異性，RAI成為甲狀腺癌的主要治療手段之一，改善了甲狀腺癌患者的預後[7]。
相比于傳統的放療，患者對RAI的耐受性較好，但長期來看仍有不少患者飽受唾液腺功能障礙、結膜炎，以及不孕不育等并發症的困擾[8]，而放射暴露後繼發惡性惡性良性腫瘤的風險尤其令人擔憂，特别是對于年輕的患者。是以，探究RAI對于年輕分化型甲狀腺癌人群繼發惡性惡性良性腫瘤的風險，将有助于RAI治療利弊的權衡。
Cari M. Kitahara教授團隊納入了SEER資料庫中，美國1975至2017年在45歲之前被診斷為分化型甲狀腺癌（乳頭狀癌或濾泡癌）的患者，并排除了診斷時有遠處轉移的病例，對患者在分化型甲狀腺癌診斷5年後實體SPM的發生風險進行評估。
研究總共納入了36311名非轉移性分化型甲狀腺癌的年輕患者，其中81%為女性，45%接受RAI治療。RAI在男性患者中的使用率（50%）高于女性患者（44%），超過半數（55%）的15歲以下患者接受了RAI治療。
總體而言，RAI的使用率在1975-2009年間從9%增長到55%，随後逐漸下降，在2017年下降到39%。惡性良性腫瘤＜1cm的患者和≥1cm的患者，RAI的使用率顯示出了相同的變化趨勢。
1975-2017年間分化型甲狀腺癌患者RAI使用率的變化
研究人員主要分析了确診分化型甲狀腺癌5年後患者（27050人具有可分析資料）實體SPM的風險。結果發現，在随訪期内（中位随訪時間15.6年），1524人在罹患實SPM，且RAI治療與實體SPM風險增加相關（RR=1.23，95%CI：1.11-1.37）。
在分化型甲狀腺癌診斷後20年，接受RAI治療的患者和未接受RAI治療的患者，實體SPM的累積發生率分别為5.6%（95%CI，5.0-6.0）和5.0%（95%CI：4.6-5.4）。随着随訪時間的增加，這一差異也随之增加，分化型甲狀腺癌診斷後30年時，接受RAI治療的患者和未接受RAI治療的患者實體SPM的累積發生率分别為12.5%（95%CI，11.3~13.8）和10.2%（95%CI，9.5~11.0）。
在高輻射暴露的器官（≥0.5 Gy）中，唾液腺癌（RR=2.15，95%CI：0.91-5.08）、胃癌（RR=1.61，95%CI：0.70-3.69）和腎癌（RR=1.34，95%CI：1.14-2.09）的RAI治療相關SPM風險較高。
對于相對低輻射暴露的器官（
RAI治療與實體SPM風險關系
與與年長患者相比，年輕患者患實體SPM的RR更高（P=0.07）。25歲之前患者的RR為1.60（95%CI，1.07-2.40），而35-45歲患者的RR為1.16（95%CI，1.02-1.33）。随着确診分化型甲狀腺癌後随訪時間的延長，患實體SPM的RR随之增加（P=0.07）。
分化型甲狀腺癌患者患實體SPM風險分層分析
Cari M. Kitahara教授團隊還分析了RAI治療對分化型甲狀腺癌患者血液系統惡性良性腫瘤風險的影響。在診斷為分化型甲狀腺癌兩年後，146人在随訪期間（中位随訪時間13年）被診斷為血液系統SPM。
RAI治療增加了患白血病的風險（RR=1.92，95%CI：1.04~3.56），特别是非淋巴細胞白血病的風險（RR =2.17，95%CI：1.03~4.55）。霍奇金或非霍奇金淋巴瘤的風險沒有因RAI治療而增加。
RAI治療與血液系統SPM風險關系
盡管該項研究有一定局限性，如未考慮RAI治療與吸煙和肥胖等癌症危險因素之間的互相作用，以及未納入45歲以上分化型甲狀腺癌患者，但仍表明了RAI治療将帶來更高的實體SPM相關風險，特别是在
該研究的結果是醫生在權衡是否要給分化型甲狀腺癌患者行RAI治療的重要參考依據，在正确的識别最有可能從RAI治療獲益患者的基礎之上，還需要考慮該治療将給患者帶來的不利影響，綜合分析後進行醫療決策，這才是真正的精準醫療和個性化治療。
聯想到先前《新英格蘭醫學雜志》關于RAI治療并未能改善低風險的分化型甲狀腺癌患者預後的結果，再加上RAI會增加患者得SPM的風險，我想答案已呼之欲出，RAI治療将漸漸不再作為低風險分化型甲狀腺癌患者的主要治療手段，RAI治療的适應征将進一步被嚴格把控。
參考文獻
1.Haugen BR, Alexander EK, Bible KC, Doherty GM, Mandel SJ, Nikiforov YE, Pacini F, Randolph GW, Sawka AM, Schlumberger M et al: 2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer: The American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016, 26(1):1-133.
2.Verburg FA, Flux G, Giovanella L, van Nostrand D, Muylle K, Luster M: Differentiated thyroid cancer patients potentially benefitting from postoperative I-131 therapy: a review of the literature of the past decade. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2020, 47(1):78-83.
3.Leboulleux S, Bournaud C, Chougnet CN, Zerdoud S, Al Ghuzlan A, Catargi B, Do Cao C, Kelly A, Barge ML, Lacroix L et al: Thyroidectomy without Radioiodine in Patients with Low-Risk Thyroid Cancer. N Engl J Med 2022, 386(10):923-932.
4.Molenaar RJ, Sidana S, Radivoyevitch T, Advani AS, Gerds AT, Carraway HE, Angelini D, Kalaycio M, Nazha A, Adelstein DJ et al: Risk of Hematologic Malignancies After Radioiodine Treatment of Well-Differentiated Thyroid Cancer. J Clin Oncol 2018, 36(18):1831-1839.
5.Yu CY, Saeed O, Goldberg AS, Farooq S, Fazelzad R, Goldstein DP, Tsang RW, Brierley JD, Ezzat S, Thabane L et al: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subsequent Malignant Neoplasm Risk After Radioactive Iodine Treatment of Thyroid Cancer. Thyroid 2018, 28(12):1662-1673.
6.Pasqual E, Schonfeld S, Morton LM, Villoing D, Lee C, Berrington de Gonzalez A, Kitahara CM: Association Between Radioactive Iodine Treatment for Pediatric and Young Adulthood Differentiated Thyroid Cancer and Risk of Second Primary Malignancies. J Clin Oncol 2022:JCO2101841.
7.Lim H, Devesa SS, Sosa JA, Check D, Kitahara CM: Trends in Thyroid Cancer Incidence and Mortality in the United States, 1974-2013. JAMA 2017, 317(13):1338-1348.
8.Piek MW, Postma EL, van Leeuwaarde R, de Boer JP, Bos AME, Lok C, Stokkel M, Filipe MD, van der Ploeg IMC: The Effect of Radioactive Iodine Therapy on Ovarian Function and Fertility in Female Thyroid Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 2021, 31(4):658-668.
責任編輯丨BioTalker