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臨床試驗應該“以患者利益為中心，以臨床價值為導向”。
前段時間，多項國産抗惡性良性腫瘤藥物“出海”，申請美國食品藥品監督管理局（FDA）準許上市，結果是“幾家歡喜幾家愁”。
既往，大陸藥品出海的模式以“仿制藥”和“出口原料藥”為主。近年來，大陸在新藥研發領域的投入增加，為患者帶來了福音。
“盡管中國的市場很大，但國際的市場更大。”百濟神州中國區總經理兼總裁吳曉濱此前在接受《南方周末》記者采訪時表示。
新藥“出海”，不僅意味着大陸的原研新藥可以獲得更大的市場，其經濟效益可以反哺藥物研發投入，進而進行更多的新藥研發，還意味着大陸的新藥研發水準得到國際認可。
然而，大陸原研創新藥起步時間晚、研發能力相對薄弱，成功“出海”者寥寥。
大陸的新藥想要“出海”，在臨床試驗階段究竟需要注意什麼？作為一名臨床研究者，想要所負責的臨床研究得到國際認可，尤其要注意哪些問題？“醫學界惡性良性腫瘤頻道”特邀同濟大學附屬東方醫院的李進教授就新藥“出海”及臨床試驗設計與實施過程中的關鍵點分享經驗。
規範、規範、還是規範！
在此前一份“知名”公開材料中，FDA曾援引大陸報告指出，大陸超過80%的臨床試驗資料存在“欺騙或不标準”的問題。一時間，輿論紛起。
對于FDA的此次援引，李進認為，就現在來說，這個援引是不太恰當的。
2015年7月22日，國家食品藥品監督管理總局（CFDA）釋出《國家食品藥品監督管理總局關于開展藥物臨床試驗資料自查核查工作的公告（2015年第117号）》，對中國臨床試驗的規範性進行了嚴格規定與整治。
“7.22”風暴是我們國家藥監部門主動暴露當時存在的問題，并通過嚴格的規範措施來糾正。自此之後，中國臨床研究的情況已經完全不一樣。是以，FDA援引此前的檔案有點欠妥當。
另一方面，臨床新藥的審批應該就事論事，這個臨床試驗是否存在品質問題，不能一概而論。“臨床研究與基礎研究有很大不同，必須根據藥物臨床試驗品質管理規範（GCP）的原則去做。但是，多中心的臨床試驗在管理上是非常複雜的，出錯是絕對的，不出錯是不可能的。關鍵要看這些錯誤多不多，是否是關鍵性的錯誤，是不是完全可以避免的錯誤，特别是有沒有作假行為。不能因為有一些小錯誤随随便便就說一個臨床試驗存在品質問題。”
不過，規範性是所有臨床研究者們需要非常認真重視的問題。一個合格的臨床研究工作者，首先應當具備臨床醫生的技能，同時要有科學家的素養，還要有一個守法者的基本素質。“如果一個醫生自律性很差，今天遲到、明天早退，經常不按規矩辦事，這種人做臨床試驗一定會出問題。”
2018年，國際頂尖醫學期刊《美國醫學會雜志》（JAMA）首次刊登了中國抗惡性良性腫瘤創新藥物的臨床研究——由李進教授、秦叔逵教授領銜的呋喹替尼三線治療晚期結直腸癌的随機、雙盲的全國III期臨床試驗（FRESCO研究）。
“當時有一個細節：呋喹替尼的臨床研究基本完成以後，還有幾十個患者脫落了，沒有随訪資料。當時我跟申辦方的項目人員說，必須把患者的死亡證明拿到手，我才能在項目材料上簽字。此後，我們又花了3個多月時間，一個個去找這些資料，完善了随訪資料，才比較好地完成了這個臨床試驗。”
“後來，我們在國際會議上報告這項臨床研究後，JAMA主編主動發來郵件，說‘臨床試驗資料已經看了，基本符合我們雜志的要求，能不能投給我們？’結果文章投給JAMA以後，他們前前後後提了51個問題，我們每次都是第一時間就從總資料庫中拿出資料來給評委，而且前後資料都一緻的，無懈可擊。”
談到此，李進笑稱：“秦叔逵教授和我，都是非常較真的人，我們二個搭檔多年，工作認真加上運氣好，臨床試驗基本都是比較成功的。有些人說找李進做臨床研究比較難，其實是因為我比較‘狡猾’。如果我感覺到這個研究不大可能成功，我就不接了；我願意接的，都是精心挑選過的，是以成功率比較高。而且，秦教授跟我做牽頭的臨床研究，我們二個都會親自操刀，每個患者的入排标準、中間治療過程、是否減量或者要停藥，一直到最後的資料稽核，我倆都會親自參與。”
談到中國現在的臨床研究現狀，自“7.22”風暴以後，中國臨床試驗資料品質有了顯著改善。李進表示：“國外一些專家可能還戴着有色眼鏡。我們隻有把越來越多高品質的臨床資料結果展示在國際平台，他們才會逐漸改變對中國臨床研究的看法。目前，不少跨國公司有意向和中國合作開展早期臨床試驗，也非常願意聽取中國專家的建議，甚至表示開展全球臨床研究要先到中國來做，這都展現了外界對中國臨床研究品質的信心已經逐漸建立。”
抗惡性良性腫瘤新藥“出海”，
臨床試驗的關鍵點是什麼？
談到抗惡性良性腫瘤新藥“出海”的關鍵點，李進認為：“先進性、科學性、可行性和規範性缺一不可。”
其中，先進性是衡量藥物價值的重要标準。李進指出：“做臨床試驗的藥物在國際上應該要非常領先，不一定是‘first-in-class’，至少是‘me-better’，也就是說，這個藥物在療效和安全性上必須超過已有的藥物。問題是，我們不少所謂的‘me-better’，其實就是“有專利的仿制藥”。也許在某一個方面的特性好一點，但這無法展現一個藥物真正的價值。對于‘me-better’，如果沒辦法做到比已有藥物好，FDA也會堅持不批。比如日本研制的替吉奧，在全球很多國家都獲批上市（包括中國），但是在美國沒有獲批适應證。因為FDA認為替吉奧沒有比卡培他濱更好，不是屬于臨床急需，準許上市沒有意義。”
然而，“me-too”臨床試驗在中國很普遍，特别是近期的免疫治療領域。《2020年度中國抗惡性良性腫瘤新藥臨床研究的現狀總結》報告顯示，免疫檢查點抑制劑是目前抗惡性良性腫瘤藥物研發中最擁擠的賽道。全球有超過4000個PD-(L)1單抗臨床試驗。而國内有150家企業布局免疫檢查點抑制劑，超過70個PD-1/PD-L1抑制劑相關品種正在中國處于研發/獲批階段。這類産品除非開發出新的适應證，否則想得到美國FDA準許是比較困難的。
相比之下，前幾年“出海”成功案例——百濟神州的澤布替尼則充分展現了先進性這一點。這款BTK抑制劑在新藥研發時，并非簡單複制依魯替尼，而是提高了藥物的選擇性和吸收性，減少了毒性。2019年11月15日，FDA準許澤布替尼在美國上市，用于治療成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者，實作了本土研發的抗癌療法首次獲得美國FDA準許，堪稱“零的突破”。值得一提的是，澤布替尼先在美國上市，然後才在中國上市。
就在上個月，南京傳奇的針對BCMA的CAR-T治療産品（Cilta-cel）也獲得了美國FDA的準許上市。本次獲批是基于在美國進行的CARTITUDE-1研究結果。其最新資料顯示，Cilta-cel在既往接受過四種或以上治療的複發或難治性多發性骨髓瘤患者中顯示出97%的ORR，其中67%患者達到嚴格完全緩解。
這2個中國研制藥物成功在美國上市，說明FDA在準許新藥上市方面還是比較公正的。是以，在臨床試驗設計時，應當與現有的标準治療對照，證明新藥能比标準治療的療效更好。“這也就是中國國家藥品監督管理局提出的‘以患者利益為中心，以臨床價值為導向’的藥物臨床研究的原則。”李進說，“藥物如果能夠真正滿足一些未被滿足的治療需求，或者在療效上，或者安全性上領先，‘出海’美國，FDA沒有理由不準許。”
值得一提的是，FDA在準許藥物上市的時候，不會考慮價格的因素，費用是商業保險公司考慮的問題。中國與美國有不同的國情。中國是個開發中國家，在醫療保障方面還不具有承擔非常高的費用的條件。是以，我們需要一些“價廉物美”（不一定是最美）的藥來承載14億人口的基本醫療服務。但是，中國有能力的少數藥企，建議提高創新藥物研究的自身門檻，到國際上這個大風大浪的大海中去搏擊。
2021年全球最強藥企前三十名中，日本占了四席，中國一個也沒有，這是值得我們深思的。
近期，由中國藥促會抗惡性良性腫瘤藥物臨床研究專委會與CSCO基金會共同主編的《2021年中國抗惡性良性腫瘤新藥臨床研究評述》在50多位專家共同努力下基本完成了，馬上就要出版和公布了。我們總結了35個2021年出現的新靶點藥物，有一半是國際領先的，四分之一是全球真正的“first-in-class”，希望能夠在不久的将來結出碩果。
此外，新藥想要“出海”，除了過硬的療效和安全性資料，也需要參考各國的法律法規，最好包含不同人種的資料。通常FDA準許的藥物都是國際多中心的研究，就是為了避免某個區域的研究人群出現的抽樣誤差；一個多中心的臨床研究如果僅在一個國家或地區開展，獲得FDA的準許是非常困難的。
“是以，中國的藥物如果想在美國上市，研究設計時應該納入白種人等其他人種的資料。比如，可以在I期、II期的時候，包涵了西方人的安全性的資料和西方人的PK資料在裡面，證明在劑量爬坡的過程中，中國人和歐美人療效、安全性分布是一緻的，代謝特點也沒有大的差異。此時，在中國進行臨床試驗，如果後續在美國或歐洲做一個小樣本的‘橋接試驗’這樣的研究FDA是認可的，也可以采納中國的臨床試驗資料。”
還有一點，最好是在開展臨床試驗之前跟FDA有一個溝通會。中國藥監部門的規定也是相似的，在開展關鍵性驗證臨床試驗或者III期臨床試驗之前，必須跟藥監局溝通。如果在開展上市臨床試驗之前不與藥監部門溝通，要獲得上市準許比較難。
關于資料互認的問題，李進指出，中國是ICH的成員國，ICH成立的目的就是希望能協調各國各地區不同的藥品注冊監管要求，能做到同一個研究滿足各國監管的要求。對于中國藥企的申請，FDA會核查，符合GCP原則，資料品質好，美國FDA是可以認可中國的資料而給予準許的。
可能有人會問，對于國外的新藥沒有在中國開展臨床試驗，為什麼卻能在中國獲批？多數是因為這個研究本身是國際多中心，裡面已經有亞洲人種的資料，特别是華人的資料，而且這個藥物的适應證是中國患者迫切需要的，是以國家藥品監督管理局（NMPA）把華人的資料進行分析并作為準許的基礎。如果美國開展的臨床研究裡面沒有華人的資料，甚至亞洲人種的資料都沒有，多數情況下NMPA也是不會準許的。
PFS還是OS？
真正讓患者獲益才是“金标準”
日前，FDA在拒絕中國某創新藥審批的公開檔案曾提到：“這一研究……将PFS作為臨床試驗的主要終點不符合美國監管标準，也不符合美國醫療實踐。”
在臨床試驗中，到底應該選用PFS還是OS作為主要終點？
李進認為，OS始終是藥物開發的金标準。“也就是說，這個藥使用以後，無論在一線、二線還是後線，OS需要比對照組長，這個延長不但要有統計學上的意義，還需要有臨床實際意義。但是需要注意的是，選擇PFS、OS作為主要終點是有價值取向的。”
一方面，對于本身疾病預後好、生存期長的患者而言，OS延長2-3個月的意義并不大；但對于預後較差、OS較短的患者而言，OS延長2個月的意義就很大。
另一方面，患者的經濟負擔、毒副反應也是重要的參考名額。“比如，一個藥10萬元一個月，生存期10個月，比對照組多延長二個月。對于中國這樣的開發中國家，對于一個普通的家庭，這個患者花了100萬延長的2個月生存就沒有很大價值（特别富裕的人除外）。或者有的藥毒性很大，把病人打得‘死去活來’，多活了2個月，這也沒有價值。”
當然，不能夠單純地用OS來衡量一個藥物的有效性。當治療不會給患者帶來更多痛苦或者經濟負擔時，延長2個月OS也許能給患者更多機會去接觸新的藥物。另外，平均2個月的OS，意味着有少數的患者能夠達到半年或更長一些的OS。總體來說，也是有一定價值的。
如果OS較長，後續的治療對藥物的評價會産生幹擾，此時會考慮使用OS的替代名額，也就是可以采用PFS作為主要研究終點。但此時還會有OS趨勢等名額作為次要研究終點。
另外，對于免疫治療藥物，通常有延遲效應，可能PFS顯示不出差異，但OS差異較大。這點在PD-1單抗中比較明顯，OS的延長比PFS更為明顯。對于一個免疫檢查點抑制劑不選用更有優勢的OS，反而用沒有優勢的PFS作為主要研究終點，确實會令人誤解。例如CheckMate 649研究選擇的就是所有人群的總OS和PD-L1 CPS≥5的亞組人群的PFS作為雙終點。
“總體而言，對于預後本身較好的疾病，還可以采取3年OS率、5年OS率等作為替代名額。對于前線而且有效率高的藥物，在不增加毒副反應的情況下，有PFS延長，也可以用PFS作為主要研究終點。但這都是需要具體情況具體分析，不能一概而論。”
“沒有一個藥可以随随便便地成功上市，也沒有一個認真負責的團隊随随便便就會失敗。中國新藥的出海，需要有堅強的信念，更需要多方面的共同努力，持之以恒。”李進總結道。
專家簡介
李進 教授
同濟大學東方醫院惡性良性腫瘤醫學部主任
上海阿特蒙醫院院長
亞洲惡性良性腫瘤聯盟（FACO）主席
CSCO基金會理事長
中國藥促會惡性良性腫瘤臨床研究專委會主任委員
國家衛健委能建與繼教惡性良性腫瘤專家委員會副主任委員
中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）前任理事長
中國臨床惡性良性腫瘤學會胃癌專家委員會主任委員
中國醫師協會結直腸癌專業委員會副主任委員
Cancer Science副主編
參考資料：
[1]https://www.fda.gov/drugs/guidance-compliance-regulatory-information
[2] Berdeja, Jesus G et al. “Ciltacabtagene autoleucel, a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CARTITUDE-1): a phase 1b/2 open-label study.” Lancet (London, England) vol. 398,10297 (2021): 314-324. doi:10.1016/S0140-6736(21)00933-8
來源：醫學界惡性良性腫瘤頻道
作者：烏龍茶
責編：萬順順
校對：臧恒佳
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