DNA經常被比喻為一張藍圖，其中A、C、G和T的特定序列指導着生物的運作，為建構生命提供了必不可少的資訊。
但這個比喻漏掉的一個關鍵細節是，我們的DNA需要不停地維護才能保持自身的完整性。如果沒有專門的DNA修複機制定期修複錯誤，其中的資訊就會迅速退化。
這種修複發生在細胞周期檢查點上，它們是為了應對DNA損傷而被激活的。就像流水線上的品控專家一樣，參與DNA損傷檢查點的蛋白質會評估細胞的DNA是否有錯，如果有必要，就會暫停細胞分裂并進行修複。當這個檢查點崩潰時，比如遇到基因突變，DNA損傷就會累積，而最終的結果往往是癌症。
盡管科學家在過去幾十年裡已經了解了很多關于DNA損傷和修複的知識，但仍有一些重要的問題懸而未決。一個特别令人頭疼的問題是一種叫作9-1-1夾（9-1-1 clamp）的修複蛋白，這是一種面對DNA損傷的“現場急救員”。
但是，它究竟如何将自身附着在斷裂的DNA鍊上，進而激活DNA損傷檢查點，這一細節始終非常模糊。簡單來說，科學家清楚這種附着是啟動有效修複程式的關鍵步驟，但涉及的具體機制卻完全不清楚。
現在，一組研究團隊找出了一幅關于9-1-1夾如何附着到DNA損傷部位的清晰畫面，這些結果挑戰了先前的範式。論文已于近日發表在《自然·結構與分子生物學》上。
開啟和閉合的新模式
這次颠覆性的發現來自兩個具有互補專業知識的實驗室之間的合作。其中一個實驗室主要利用生物化學方法來研究DNA複制和修複過程。在過去的幾年裡，他們研究的一個主要目标是在試管中重建出整個DNA複制和修複過程，并已經提純了修複機制中的幾個組成部分，包括關鍵的9-1-1以及促進它與DNA結合的蛋白質。
而另一間實驗室則擅長一種被稱為冷凍電子顯微術（cryo-EM）的技術。這項技術可以通過可視化蛋白質和蛋白質組裝的細微運動，以揭示單個氨基酸位置的極高分辨率來研究它們。就像機器的齒輪和杠杆一樣，正是這些氨基酸的運動使得蛋白質能夠成了細胞中必不可少的運作機器。
兩個團隊一拍即合，并最終發現了令人驚訝的結果。
9-1-1夾的形狀就像一個環。為了執行功能，它需要在雙鍊DNA一條鍊的暴露端與單鍊DNA的交界處包圍斷裂的DNA。是以，這種環狀結構必須打開，讓單鍊DNA進入夾的中心，然後再環繞着分子重新閉合。這不是自發發生的，而是由另一種蛋白質複合物促進的，它被稱為夾裝載複合物。
在此之前的所有研究都認為，夾會以類似鎖緊墊圈的方式開啟，這種鎖緊墊圈模型已經存在了20年。模型假設，夾上的兩個開口端會旋轉出平面，形成一個狹窄的間隙。
鎖緊墊圈。先前的模型認為，9-1-1的打開方式和鎖緊墊圈相似。| 圖檔來源：pixabay
但是，新的研究觀察到，9-1-1夾打開得比預期的要大得多，而且它是完全在平面内打開的，并沒有像鎖緊墊圈那樣發生扭轉。
新研究發現的9-1-1打開的模式。| 圖檔來源：Memorial Sloan Kettering Cancer Center
另一個出乎意料的結果是，觀察到9-1-1夾裝載複合物與DNA的結合方向與其他夾裝載複合物的方向相反，而其他那些複合物會在正常的DNA複制過程中作用于未受損的DNA。這一觀察解釋了9-1-1是如何被專門被“招募”到DNA損傷部位的。
從基礎研究到轉化
研究人員相信，這一結果不僅為基本生物學難題提供了新的答案，它最終還有可能帶來更好的癌症藥物。
目前許多化療藥物通過幹擾癌細胞的DNA複制并産生DNA損傷而發揮作用。由于癌細胞修複DNA損傷的能力已經降低，加入破壞DNA的化療藥物會讓細胞修複DNA的能力不堪重負，它們會是以死亡。有了關于9-1-1如何與其他修複蛋白和DNA互相作用的新知識，科學家就有可能設計出專門幹擾修複過程的特定步驟的藥物，讓化療藥物變得更有效。
#創作團隊：
編譯：M ka
排版：雯雯
#參考來源：
https://www.mskcc.org/news/ski-scientists-determine-structure-key-piece-dna-repair-machinery
#圖檔來源：
封面圖：piqsels
首圖：Memorial Sloan Kettering Cancer Center