本文作者：No Longer
2022 年 2 月 10 日，美國 FDA 線上舉行了針對信達生物、禮來制藥聯合研發的 PD-1 抗體信迪利單抗上市申請的惡性良性腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）。
出人意料的是，這次專家委員會的最終投票結果為 14:1，認為信迪利單抗需要補充額外的臨床試驗，來證明自己在美國的适用性。
來源：ODAC 審評檔案
最引人注意的，還是 FDA 引用了 2016 年中國食藥監局披露的資料：80% 的中國臨床試驗不标準。
信迪利單抗此次上市申請，是國産 PD-1 藥物首次出海。但在前期縱享絲滑之後，後期卻迎來 FDA 當頭一棒——為什麼出海卡在了稽核關？又為什麼投票如此懸殊？值得我們一看。
國産 PD-1 的揚帆
2018 年 12 月，由信達生物、禮來制藥聯合研發的信迪利單抗注射液（達伯舒）在中國獲批上市，用于治療複發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）。
2019 年 11 月，信迪利單抗以降價 63% 的代價，成為第一個進入國家醫保目錄的 PD-1 産品。
受益于進入醫保，信迪利單抗的覆寫範圍由 2019 年底的約 2000 家醫院和 300 間藥房擴增到截至 2020 年 12 月 31 日的約 4000 家醫院和 900 間藥房。得益于此，2020 年信迪利單抗的全年銷售額達到 22.90 億元，較前一年度增加 125.4%。
來源：PDB，國金證券研究所
次年 3 月，信達生物向 FDA 遞交了信迪利單抗的上市申請。
2021 年 5 月 17 日，美國食品藥品監督管理局（FDA）正式受理了信迪利單抗聯合培美曲塞和鉑類用于非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）一線治療的上市申請。這也是目前中國首個自主研發，上市申請被 FDA 受理并進入正式審評階段的生物創新藥。
然而，熱闆凳還沒坐上多久，當受理上市申請快進到稽核階段，結果卻是壓倒性的「14:1」不通過。
折戟
先來看官方角度，在信達和禮來的這次折戟上，FDA 給出了三個解釋。
第一個是臨床格局的變化。
FDA 認為，2018 年 8 月 20 日 Keytruda（帕博利珠單抗）聯合化療即獲批用于治療非鱗狀 NSCLC，并且 K 藥臨床資料已經在審批之前廣泛宣傳，但是信迪利單抗的 ORIENT-11 實驗在此之後才啟動。
啟動時，一線轉移性肺癌的護理标準已經發生變化，臨床一線療法從化療變為「免疫治療+化療」聯合治療。鑒于 Keytruda（帕博利珠單抗）化療在臨床和統計學上顯示出對總生存期的顯着益處，研究人員不應該将患者納入化療控制組。
第二件事，是 FDA 認為單國臨床研究資料不适用于美國患者。
FDA 表示，ORIENT-11 的研究人群完全由來自一個國家的亞洲患者組成。雖然中國是一個多民族和多民族的國家，但 ORIENT-11 研究人群并未反映美國肺癌患者的種族和民族多樣性。
「接受此類研究和類似研究，與行業範圍内對臨床試驗公平代表性的承諾相沖突。」
第三個原因，是它選擇了無進展生存時間（PFS）作為臨床試驗終點，而沒有選擇總生存期終點（OS）。
迄今為止，FDA 對轉移性非小細胞肺癌一線免疫治療方案的所有準許都是基于 OS 的統計學改善。總生存期被認為是最可靠的癌症終點，并且在可以合理評估時是首選。
是以，FDA 表達了對 PFS 後繼續用藥的擔憂，表示 ORIENT-11 在設計上顯示缺乏多樣性。
另外，FDA 還指出，申請人一直沒有就「研究設計或試驗」進行咨詢 FDA。如果咨詢了 FDA，可能會建議将信迪利單抗與 FDA 準許的具有總生存期終點（OS）的 PD-1 藥物進行頭對頭研究。
風向突變的 FDA
來拉一下時間線。
其實早在 2019 年，FDA 惡性良性腫瘤學卓越中心主任 Richard Pazdur 就曾公開呼籲中國藥企将國産 PD-1/PD-L1 抑制劑引入美國市場。
「這對每個人來說都可能是一件好事，因為我們還沒有看到西方制藥公司在價格上有所調整。」他如是說道。
他當時還表示，中國公司模仿 FDA 準許産品開發新的 PD-1/PD-L1 藥物，獲得 FDA 的準許将是沒有太大懸念的，「顯然，它們可能會給出非常相似的結果，是以我們在準許這些藥物時，會很順利。」
在此之後，信達、君實、康方、百濟神州先後向 FDA 遞交了上市申請。
國内 PD-1 産品出海時間預測
圖源：财新莫尼塔研究資料報告
然而在 2021 年，Pazdur 卻突然轉變态度。
2021 年 12 月 15 日，Pazdur 在NEJM上發表文章The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development，指出已上市的 PD-1/PD-L1 藥物的适應症中的 45% 是通過加速審批（Accelerated Approval）這一途徑獲批的，通常是隻做了單臂試驗，之後随機臨床試驗可能顯示出不一緻的結果。
「用低于美國臨床對照标準的方式，在中國開發的藥，是不值得 FDA 給予照顧來美國上市的。」
在會前一周的 2022 年 2 月 4 日，Pazdur 又在柳葉刀上發表題為Importing oncology trials from China: a bridge over troubled water的文章。
文章指出，至少有 25 個來自中國的免疫抑制劑類新藥申請，都幾乎隻基于在中國做的臨床試驗資料，重申「單一國外資料不能代表美國人口」這一觀點，與 2019 年那次醫學會議上的公開評論大相徑庭。
不管是疫情初期對中國外科口罩的變臉，還是之前對國産藥物的「無差别抵制」，FDA 出爾反爾已經不是第一次。這次的「渣男行為」，對想出海的藥企而言，無疑是當頭一棒，是以就連禮來也吃了一個暗虧。
Fast-Follow 創新藥
不過，從藥物本身創新邏輯的角度來看，FDA 這一次雖然不厚道，可話糙、理沒那麼糙。因為大部分國内所謂的創新藥，不過是 Fast-Follow 的産物。
Fast-Follow 名為快速追蹤新藥模式，指在不侵犯他人專利的情況下，在已有靶點和機理的基礎上，對新藥進行分子結構改造或修飾，尋找作用機制相同或相似，具有新治療效果的新藥物。
Fast-Follow 包括了 Me-too、Me-better、Me-worse 等藥物。
Me-too 藥顧名思義，即藥物結構與首創藥相似，隻有較小差别，這個較小的差别區分了 Me-too 藥和仿制藥。
與仿制藥不同，仿制藥完全照抄原研藥，需要等原研藥專利過期後才能投入市場。但是 Me-too 藥由于繞開了專利，即便原研藥仍然在專利期也不需要授權。
Me-better 指改良模仿，也就是在原研藥基礎上創新，得到比原研藥更好的療效。
Me-worse 是指雖然繞開了原研藥專利，但療效并不如原研藥，現在已經很難獲得 NMPA 準許。
如果創新是頭發，那仿制藥就是锃光瓦亮的秃頭，Fast Follow 藥是三毛——秃了，但沒完全秃。優勢是既能用較少的時間金錢成本開發出新藥，又能規避首創藥的專利保護。
目前，所有的國産 PD-1 抑制劑都屬于 Me-too 藥。雖然所有的國内廠商都号稱自己的藥是 Me-better 藥，即藥物經過改造後，臨床效果要好于首創藥，但可惜臨床試驗的結果并不能自證。
這也正是國内創新藥市場的一個縮影——創新性不夠。
已有的大部分創新藥，都是基于熱門靶點的研究，跟随首創藥的「小打小鬧」。在中國，同類藥物想要打敗原研藥，可以依靠 Fast-Follow 的成本優勢，這其中，想要快速搶占市場更快的上市至為關鍵。
如果沒有 2019 年的醫保談判，在「First-in-class」藥廠吃肉之餘，追随前者腳步的 Me-too 藥廠依靠喝湯也能活得十分惬意。 但一輪又一輪的醫保談判就像一面「照妖鏡」，藥廠的創新能力在「照妖鏡」面前一目了然。
于是藥企又想出了一招——出海。
這次誰也沒想到的是，反複無常的 FDA 又給藥企們上了一課。
市場競争背後，患者才是主體
截至去年 12 月，NMPA 已經準許了 12 款 PD-1/PD-L1 産品，涉及 11 個癌種，44 個适應症。其中非小細胞肺癌：MSD、恒瑞、百濟神州、信達均獲批了一線鱗癌和腺癌。
國内 PD-1/PD-L1 臨床研究數量
來源：FIC intelligence, Insight, 莫尼塔研究
PD-1 的市場競争，已經完全進入白熱化階段。
而國内 PD-(L)1 抑制劑市場能否規避「内卷」的危害，已成為一個迫切需要回答的問題。
在目前已準許的 44 個适應證中，有 25 個來自國産 PD-(L)1 抑制劑，其中 16 個是重複适應證，僅有 9 個為獨家或同類首個獲批适應證。
與之形成鮮明反差的是，在 4 個進口 PD-(L)1 抑制劑獲批的 19 個适應證中，有 18 個仍是獨家或是同類首個獲批适應證。
PD-(L)1 抑制劑國内獲批适應證數量及獨家或首個适應證數量
「統計标準以獲批受理号為準」
圖檔來源：文獻整理
那些本就創新不足的國産 PD-(L)1 抑制劑，所開展的新臨床研究，能否滿足患者之前未被滿足的需求，将會是接下來藥企們最需要交的答卷。
畢竟，2021 年 7 月 2 日國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）釋出的征求意見稿有如下一段：
「新藥研發應該以為患者提供更優的治療選擇作為最高目标。以患者為核心的藥物研發，才能實作新藥研發的根本價值——解決臨床需求，實作患者獲益的最大化。」
FDA 這次話糙理不糙的「渣男行為」，其實和大陸 CDE 傳達的是一個意思。
來源：CDE 官網
而至少目前來看，中國的創新藥研發，依舊任重而道遠。
策劃：carollero
監制：gyouza
題圖來源：視覺中國
參考文獻：
[1] Beaver J A, Pazdur R. The Wild West of Checkpoint Inhibitor Development[J]. New England Journal of Medicine, 2021.
[2] Singh H, Pazdur R. Importing oncology trials from China: a bridge over troubled waters?[J]. The Lancet. Oncology, 2022: S1470-2045 (22) 00071-7.
[6] 《以臨床價值為導向的抗惡性良性腫瘤藥物臨床研發指導原則》[R].
[7]. 新型抗惡性良性腫瘤藥物臨床應用指導原則（2021年版）[M].
[8].莫尼塔-醫藥生物行業雙周報：PD-1和PD-L1全球競争格局-211227