新年新氣象，抗衰研究一路旺，農曆春節（2月1日）當天，多位中國科學家便攜手為衰老領域發展獻上了一份珍馐大禮。
中國學者們通過對擁有超強再生能力的蝾螈及鹿茸開展研究，并同時分析了不同年齡階段人類及其他靈長類動物的代謝過程，最終發現一種名為尿苷的物質，能極大逆轉人類幹細胞衰老、促進體内多種組織再生[1]。2022開門紅，中國科學家在抗衰機制研究上再攻一城。
與此同時，該項重磅研究背後的專家團隊可謂“衆星雲集”，包括央視專題報道的衰老基因KAT7研究領軍人中科院劉光慧研究員、最适合國人的新型生理年齡時鐘締造者北大韓敬東教授，以及衰老領域内蜚聲中外的中科院曲靜、張維绮研究員等。春雷之前，在與衰老的“對弈局”中，國人學者已先發民族強音。
圖注：該重磅發現已發表于頂級期刊Nature旗下Cell Discovery
再生能力與衰老：
我們終将“破碎不堪”？
興許是造物主的饋贈，多數生物都擁有一定的組織再生修複能力，就好比壁虎斷尾逃生後能重新長出尾巴，人類的血液、免疫細胞、肌肉長期可以再生[2]。但，堪比“重生之術”的寶貴再生能力并非萬物平等，在不同物種間，甚至同一生物的不同年齡階段都存在巨大差異。
舉例來講，哺乳動物（人、小鼠等）的再生能力非常有限，在結束胚胎發育後，一般僅骨骼、神經、血液等組織能一定程度再生，像心髒這種對生命有決定性作用的器官，卻無法“重活一次”[3]。而相比之下，蝾螈、渦蟲等動物就幸運多了，可以廣泛、多結構再生，甚至能全身再生。
除卻再生能力弱，多數物種的重生修複還極大受到了衰老限制，其中一個原因便是伴随年齡增長，生物體内幹細胞和祖細胞（即細胞有一定成熟度，但仍可經曆細胞分裂）自我更新能力喪失、增殖活性改變、功能和效力下降，人類更是如此[4, 5]。
圖注：不同生物體再生能力存在極為顯著的差異。圖源[2]
但萬物之中總有幸免，當下研究發現，很多動物如水螅、渦蟲、斑馬魚和蝾螈，居然能奇迹般“跳出”衰老桎梏，在整個生命周期中保持一直活躍的再生能力[2]。
像貌不驚人的蝾螈，其重生能力不會因反複再生和衰老而改變，是唯一能在成年階段再生全肢的脊椎動物[6]，這便是由于其獨特的分化細胞重程式設計[7]以及強大的幹細胞再生能力[8]。
圖注：經典模型中複雜結構的再生，ABCD依次為水螅、渦蟲、斑馬魚和蝾螈。圖源[2]
促再生關鍵代謝物被發現！
緻無懼衰老的重生未來
超強再生能力+無懼衰老威脅，這些“天賦異禀”的生物成功引起了科學家們的注意。本次研究中，中國學者選取經典的再生模型蝾螈，以及哺乳動物中唯一可被再生的器官鹿茸[9]，并納入不同年齡階段靈長類動物（包括人類）的組織或幹細胞，嘗試找尋跨物種間與衰老關聯的再生能力差異的根源。
功夫不負有心人，通過分析大量測序資料，研究人員發現，無論是不同物種間，還是同一生物的多種組織，與再生能力相關的基因表達都呈現出顯著差異，且物種間（比如蝾螈和人類幹細胞間）的差别尤為明顯。
圖注：擁有不同再生能力的物種或組織在基因表達上存在顯著差異
并且，更讓人興奮的是，在這看似千頭萬緒、毫無規律的變化下，進一步分析再表明，高再生能力的組織間擁有相似的代謝物質表達，但再生能力較差的組織卻與高再生能力組織存在明顯代謝過程差異。
這似乎在暗示，某些動物身上不随歲月流逝消散的“神奇重生術”或許有迹可循，我們完全有可能找到最終的關鍵調控因子！
圖注：不同再生能力的物種與組織的代謝組學特征
結果也确實如此。通過對衆多代謝通路的逐一梳理，目标被鎖定在脂肪、氨基酸與核苷酸代謝過程中的部分産物（該三大類代謝過程的變化占所有代謝改變的60%），最終确定了核苷酸通路中的尿苷為決定再生能力高低的核心代謝物質——尿苷處理後的衰老人類幹細胞“重獲新生”：再生能力得到恢複、基因組穩定性增強及線粒體活性明顯改善。
圖注：核苷酸代謝中的尿苷是衰老相關再生能力變化的關鍵調節物
促肌肉再生、修心髒功能、
提“老”鼠外在表現，
尿苷大器晚成
那麼，這個名字略顯古怪的物質究竟是何方神聖？說起尿苷的全稱“尿嘧啶核苷”，或許更為熟知：由一分子含氮堿基（尿嘧啶）+一分子核糖構成，本質即為一種核苷化合物，常用于RNA及膜成分的合成[10]。
未曾想，這一廣泛存在于蔬菜谷物中的人體内源性小分子，竟另辟蹊徑，成了影響再生能力的關鍵物質。這是否意味着，對生物外源補充尿苷就可以帶來切實的抗衰療效？
圖注：尿苷的主要性質及用途
得益于小鼠的“鼎力支援”，我們初步得以解惑——補充尿苷促進了小鼠體内包括骨骼肌、心髒、肝髒在内的多種組織的再生或修複：
促進肌肉組織再生：
補充尿苷可減少肌肉纖維化發生區域，降低促炎細胞因子（如IL-6、TNF-α）水準，治療後的小鼠表現出更強的握力與更長的跑步距離。尿苷上調了肌肉發育相關途徑，如核苷酸代謝與小分子生物合成過程，可促進多達14種肌肉細胞的修複。
圖注：尿苷增強了體内肌肉組織的再生與修複能力
改善心髒功能：
向發生心肌梗塞後的心髒補充尿苷，與對照組相比，得到尿苷治療的小鼠心髒功能被大幅改善，如左心室射血分數、血清乳酸脫氫酶等，甚至基因表達也被“撥回”疾病發生前狀态，與炎性因子分泌相關的基因被顯著下調。
圖注：尿苷促進心肌梗死後的心髒修複
此外，補充尿苷還恢複了四氯化碳（CCl4）誘導下的肝髒損傷、促進了毛發再生長以及受損軟骨的再生，且在改善老年小鼠外在表現方面也毫不遜色。當向老年小鼠（22個月）連續2個月補充尿苷，它們的衰老重要衡量名額握力與運動耐力得到顯著增強。
圖注：補充尿苷修複了體内肝髒、軟骨等組織，改善了老年小鼠的外在表現
時光派點評
“漫卷詩書喜若狂”，用這句詩來形容梳理研究時的筆者，真是再合适不過。記憶還似停留在上月時光派年會，與各位抗衰同好們現場交流2021年度大事件，來自中國學者的重磅研究常有出現。然僅數月之隔，中國科學家們又再為人先，率先發現對抗衰老的又一利刃、促再生能力的關鍵代謝物尿苷，可以說衰老研究的“中國時代”已經到來！
回到本次研究，在筆者看來，文章向我們展現的還隻是系列試驗中的“冰山一角”——尿苷補充是否存在最佳劑量？對于不同年齡階段模式生物是否存在差異化的抗衰效果？它神奇促再生能力的底層機制是否可能被進一步探知？以及大衆們十分感興趣的：尿苷是否可能延長生物的健康壽命，能延長多少，會是下一個明星延壽物質嗎？這些疑問或許能在後續的研究報道中被完全解答。
—— TIMEPIE ——
*2022衰老幹預論壇的回放已上傳！若您看完回放後想與老師們、抗衰同好更深入交流，歡迎留言。