前言
局限期小細胞肺癌（LD-SCLC）目前标準治療模式為同步放化療後進行預防性顱腦照射（PCI），其5年總生存（OS）率僅為25%-33%。STIMULI試驗是一項1:1的随機II期試驗，旨在證明LS-SCLC放化療及PCI後雙免鞏固治療對比單純觀察的優勢。近期，該研究結果在Annals of Oncology上發表。
研究背景
SCLC約占所有肺癌類型的15%左右，是肺癌中侵襲性較高的亞型。其惡性程度高，疾病進展快，早期就會出現遠處轉移，約70%-75%的患者診斷時已為廣泛期（ED），僅25%-30%的患者為LD。LD-SCLC的生存結果較差，中位OS僅為16-24個月，5年OS率隻有25%-33%。免疫檢查點抑制劑（ICIs）已被證明對SCLC患者有臨床獲益。有研究表明，在ED-SCLC中，程式性死亡受體-配體1（PD-L1）抑制劑阿替利珠單抗或度伐利尤單抗聯合依托泊苷和鉑類化療，可改善初治患者的生存。
CheckMate-032研究是一項随機、開放标簽的I/II期臨床試驗，評估納武利尤單抗單藥或聯合伊匹木單抗治療經治晚期實體瘤。在147例ED-SCLC經治晚期實體瘤患者的隊列中，觀察到納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的客觀緩解率（ORR）為21.9%，疾病控制率為16.7%，中位OS為4.7個月，而納武利尤單抗單藥治療則分别為11.6%、17%和5.7月。這些結果驅動CheckMate-451和II期STIMULI研究（NCT02046733）分别探索雙免鞏固治療在ED-SCLC和LD-SCLC中的作用。STIMULI研究結果如下。
子宮内膜癌
研究納入I-IIIB期LD-SCLC成人患者，ECOG評分為0或1。既往接受過抗惡性良性腫瘤系統治療（除外單周期化療）和胸部放療的患者排除。患者入組後，滿足如下條件才可進入随機分組：（i）四周期化療，（ii）至少85%的計劃靶體積(PTV)胸部放療和PCI，和（iii）疾病未進展（根據放射學惡性良性腫瘤評估）。
入組患者接受标準的鉑類化療（四周期，順鉑25mg/m2，靜脈注射[i.v.]，第1-3天或75mg/m2，第1天，或卡鉑，AUC 5-6，根據Calvert公式，第1天i.v.），聯合依托泊苷，100mg/m2i.v.，第1-3天，每3周一次。同步胸部放療（45Gy，每天兩次，30天，每次1.5Gy，或56Gy，每天一次，28天，每次2Gy）可以在第一或二周期化療結束後進行。PCI（25Gy，分10次）在第四周期化療的第8至15天之間進行。
在完成放化療和PCI後，疾病未進展的患者按照1:1的比例随機納入試驗組或觀察組。納武利尤單抗的治療劑量為1mg/kg，i.v.，每3周一次；伊匹木單抗的治療劑量為3mg/kg，i.v.，每3周一次；試驗組4周期雙藥治療後，以納武利尤單抗（240mg，i.v.，每2周一次）鞏固治療，治療上限為12周期（圖1）。
圖1. 試驗設計和流程圖
研究結果
從2015年12月至2019年4月，共222例患者入組。其中，完成放化療和PCI後沒有進展的LD-SCLC患者153例（試驗組78例和觀察組75例）接受随機化，其年齡中位數為62歲，60.1%男性，目前/既往吸煙者為34.0%/65.4%，ECOG評分1為66.0%。
無進展生存期（PFS）
在資料截止時，82例患者（53.6%）出現疾病進展（PD）或死亡（試驗組40例患者[51.3%]，觀察組42例患者[56.0%]）。試驗組的中位PFS為10.7個月（95%CI：7.0-無法評估[NE]），觀察組為14.5個月（95%CI：8.2-NE），兩組無顯著差異（HR=1.02；95%CI：0.66-1.58；P=0.93）。随訪12個月時，試驗組的PFS率為48.1%（95%CI：36.1%-59.0%），觀察組為52.8%（95%CI：40.9%-63.5%），而24個月時，這一趨勢被逆轉，兩組PFS率分别為43.2%（30.9%-55.0%）和40.3%（28.3%-51.9%）（圖2）。
圖2. PFS（意向治療分析（ITT）隊列）
OS
中位随訪時間為35.0個月（IQR：25.5-48.1），77例患者仍在随訪中。試驗組的中位OS未達到（NR）（95%CI：24.1個月-NE），而觀察組為32.1個月（95%CI：26.1-NE）。總共觀察到71例死亡（46.4%）（試驗組34例和觀察組37例）。試驗組OS未見明顯延長（HR=0.95；95%CI：0.59-1.52；P=0.82）。試驗組和觀察組24個月的OS率分别為62.9%（95%CI：50.9%-72.7%）和66.4%（95%CI：54.4%-75.9%）。
圖3. OS（ITT隊列）
ORR
在153例随機患者中，20例患者在放化療後已達到完全緩解（CR）（試驗組9例，觀察組11例）。試驗組的ORR為38%（95%CI：26%-50%；26例患者），觀察組為47%（95%CI：34%-60%；30例患者），而兩組的中位緩解持續時間（DoR）為NR，試驗組和觀察組的12個月DoR率分别為和73.2%（95%CI：53.4%-86.0%）和63.0%（95%CI：40.5-79.0%）。兩組之間沒有觀察到ORR的顯著差異。
安全性
試驗組和觀察組分别有98.7%和86.7%的患者出現了不良事件（AE）（不考慮與治療的關系），試驗組中96.2%的患者發生了至少一次治療相關的AE。在試驗組中，3級及以上AE的發生率為61.5%（51.3%為與治療相關AE），觀察組為25.3%。試驗組中超過一半（55.1%）的患者因為AEs導緻治療中止。4例（5.1%）患者發生治療相關死亡（腸梗阻1例，肺部感染1例和肺炎2例），而觀察組也出現1例患者（1.3%）死亡（死亡原因不明）。最常見的AEs為疲勞（38.6%）和厭食症（24.2%）。
研究結論
在使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗的後線治療中，無論是否使用伊匹木單抗，都能觀察到臨床活性。相比之下，作為一線化療後的鞏固治療或二線治療，納武利尤單抗聯合或不聯合伊匹木單抗，并沒有顯示出比既定标準治療更多的臨床獲益。對于LD-SCLC患者，放化療後接受納武利尤單抗-伊匹木單抗雙免疫鞏固治療，并未改善患者的PFS與OS，可能是由于治療時間較短導緻的。
參考文獻：
Peters, S., Pujol, J. L., Dafni, U., Dómine, M., Popat, S., Reck, M., Andrade, J., Becker, A., Moro-Sibilot, D., Curioni-Fontecedro, A., Molinier, O., Nackaerts, K., Insa Mollá, A., Gervais, R., López Vivanco, G., Madelaine, J., Mazieres, J., Faehling, M., Griesinger, F., Majem, M., … ETOP/IFCT 4-12 STIMULI Collaborators (2022). Consolidation nivolumab and ipilimumab versus observation in limited-disease small-cell lung cancer after chemo-radiotherapy - results from the randomised phase II ETOP/IFCT 4-12 STIMULI trial. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 33(1), 67–79. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.09.011