來源：奇點網
大家有沒有過類似的迷思：身邊有的朋友，瘋狂熬夜肝論文，炸雞奶茶快樂水不停歇，一天隻睡5個小時依舊生龍活虎，而自己，但凡晚睡一個小時，第二天就會大腦空白，心率過快，雙眼無神，不停脫發……
雖然必須承認，生活習慣不好是真的，但是怎麼就有人那麼“扛造”？就比如喝酒對肝不好，這是一個常識，但事實上，有相當一部分長期酗酒的人沒有發展成肝癌。
近期在《柳葉刀·惡性良性腫瘤學》發表的一篇文章中，來自法國和比利時的科學家進行了一項全基因組關聯研究（GWAS），探究了與飲酒相關肝細胞癌（HCC）有關的緻病基因在群體遺傳過程中扮演的角色。他們發現了一對可能與飲酒相關HCC的基因WNT3A-WNT9A，該基因在Wnt-β-連環蛋白通路中可能扮演了一個與肝癌發展相關的早期角色。這也是首次在該類患者中進行的GWAS[1]。
在全球HCC患者中，飲酒相關肝病導緻的病例數占到了将近1/3 [2]。一些臨床研究發現，與飲酒相關且可能導緻HCC的危險因素包括高齡、男性、肝纖維化等，但一些長期飲酒并占據以上危險因素的人并沒有進展成為HCC [2-4]，說明除了環境因素，個體的基因差異也起着決定性的作用。
過去的GWAS研究已經發現了兩個常見的與HCC風險增加有關的單核酸堿基突變：PNPLA3中的rs738409(C>G)和TM6SF2中的rs58542926(C>T)[5,6]，以及一個與HCC風險降低有關的，HSD17B13中的rs72613567(T>TA)[7]。
本研究針對這些已發現的常見的單核酸堿基突變，進行了一次GWAS研究，以幫助我們更好地了解這些基因在與酒精相關的HCC及肝癌化緻病過程中的影響。
研究對象是不具備親屬關系的患有酒精相關肝病的歐洲病人，共分為3個階段：發現隊列、驗證隊列以及荟萃分析。
在發現隊列中，研究人員分析了775個HCC患者（病例組）與1332個非HCC肝病患者（非病例組）的樣本，結果顯示，SUGP1基因中的rs8107974與TM6SF2中的rs5852926處于高度的連鎖不平衡狀态，這意味着7974與2926這兩對堿基對更可能會共同遺傳。類似地，PNPLA3中的rs2294915與rs738409、WNT3A-WNT9A中的rs708113與同區域中另外兩對單核酸堿基對也處于高度的連鎖不平衡狀态。
與HCC風險降低有關的HSD17B13這個基因也在發現隊列中得到了驗證，但未達到GWAS級别的顯著性差異。值得注意的是，在發現隊列中，研究人員确定了第三個與HCC風險增加有關的基因：WNT3A-WNT9A。他們在驗證隊列中也被确認了，這三個基因的确與HCC風險增加有關。
研究人員還在荟萃分析中研究了攜帶基因突變的個數和飲酒相關HCC發生風險的關系。根據分析結果，突變攜帶數量與酒精相關HCC的發生率存在累加效應，即攜帶的突變越多，酒精相關HCC的發生風險越大。即便調整了年齡、性别與肝纖維化階段這些混雜因素後，結果仍然如此。
不同數量的風險等位基因攜帶者患HCC風險
總的來說，以上三個階段的分析首先确認了四個基因突變（三增一減）與酒精相關HCC風險有關，但其中與風險降低的突變的影響不夠顯著。另外，攜帶的突變越多，發生HCC的風險越高，且與年齡、性别等因素無關。
另外，為了與其它類型的慢性肝病（慢性C肝、慢性B肝、非酒精性脂肪肝）作比較，研究人員在以上三種慢性肝病患者中也做了GWAS研究。他們發現，WNT3A-WNT9A基因中的rs708113與這三種慢性肝病發展成HCC的風險無關，而其他三種突變與非酒精性脂肪肝發展為HCC的風險有顯著的相關性。
研究人員提取了酒精相關HCC患者的非惡性良性腫瘤組織，發現WNT3A-WNT9A rs708113[T]堿基對的突變與發炎因子和自然殺傷細胞的高表達相關。
同時，他們還研究了這個基因在酒精相關HCC患者與非酒精相關HCC患者中的表達水準差異。在此之前，我們先簡單了解一種在酒精相關HCC患者中常見的基因突變——CTNNB1基因突變，它與Wnt-β-連環蛋白通路的激活和惡性良性腫瘤環境低免疫浸潤相關，而以上兩種情況都與HCC的發生有關 [8,9]。
研究者發現，酒精相關的HCC患者中CTNNB1基因突變比非酒精相關HCC患者多，但在酒精相關的HCC患者中，發生WNT3A-WNT9A rs708113突變的患者，CTNNB1基因的突變卻有所降低。這兩種基因突變的“跷跷闆式”平衡與飲酒的量有關，研究人員隻在飲酒的HCC患者中發現了它們的相關性。
至此，本研究在基因水準上證明了已發現的常見基因突變與酒精相關HCC的相關性，且完成了對WNT3A-WNT9A rs708113的發現及驗證。由于WNT3A和WNT9A編碼Wnt-β-連環蛋白通路的配體 [10]，而該通路在肝病的發展、代謝和肝癌化程序中扮演了重要的角色，是以該通路的突變可能會嚴重影響到調控基因的信号轉導。
酒精相關的HCC通常預後不佳，而這些發現肯定了WNT3A-WNT9A基因座在酒精相關HCC發病中的重要作用，在未來治療酒精相關HCC的過程中可能成為潛在靶點。不過，關于rs708113突變是否對惡性良性腫瘤組織中的WNT3A-WNT9A表達量有影響，或者是否會直接影響惡性良性腫瘤微環境，仍需要繼續探索。
參考文獻：
1. Eric Trépo, et al. Common genetic variation in alcohol-related hepatocellular carcinoma: a case-control genome-wide association study, The Lancet Oncology, 2021,
2. Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2021; 7: 6.
3. Yu MW, Chang HC, Liaw YF, et al. Familial risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B carriers and their relatives. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1159–64.
4. Hemminki K, Li X. Familial liver and gall bladder cancer: a nationwide epidemiological study from Sweden. Gut 2003; 52: 592–96.
5. Trépo E, Nahon P, Bontempi G, et al. Association between the PNPLA3 (rs738409 C>G) variant and hepatocellular carcinoma: evidence from a meta-analysis of individual participant data. Hepatology 2014; 59: 2170–77.
6 Yang J, Trépo E, Nahon P, et al. PNPLA3 and TM6SF2 variants as risk factors of hepatocellular carcinoma across various etiologies and severity of underlying liver diseases. Int J Cancer 2019; 144: 533–44.
7. Abul-Husn NS, Cheng X, Li AH, et al. A protein-truncating HSD17B13 variant and protection from chronic liver disease. N Engl J Med 2018; 378: 1096–106.
8. Schulze K, Imbeaud S, Letouzé E, et al. Exome sequencing of hepatocellular carcinomas identifies new mutational signatures and potential therapeutic targets. Nat Genet 2015; 47: 505–11.
9. Ruiz de Galarreta M, Bresnahan E, Molina-Sánchez P, et al. β-catenin activation promotes immune escape and resistance to anti-PD-1 therapy in hepatocellular carcinoma. Cancer Discov 2019; 9: 1124–41.
10. Parsons MJ, Tammela T, Dow LE. WNT as a driver and dependency in Cancer. Cancer Discov 2021; 11: 2413–29.