自聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑問世以來，其維持治療因作為卵巢癌一種新的标準治療手段而備受關注，并成為卵巢癌全程管理模式的重要組成部分。PARP抑制劑以其良好的療效和安全性，成為卵巢癌患者一線維持治療的優選。那麼，雙卵巢進階别漿液性腺癌Ⅲc期患者如何選擇一線維持藥物？其他PARP抑制劑耐受性不佳時是否可啟動尼拉帕利維持治療？尼拉帕利維持治療患者耐受性如何？維持治療期間如何監測患者的狀況？本次病例将分享尼拉帕利應用于奧拉帕利不耐受的晚期BRCA陽性卵巢癌患者的一線維持治療經驗。
何陳雲 教授
南通大學附屬惡性良性腫瘤醫院
碩士，副主任醫師，副教授
從事婦科惡性良性腫瘤工作10餘年，在婦科惡性良性腫瘤的診治方面積累了較為豐富的臨床經驗，尤其是在婦科惡性良性腫瘤的早期診斷早期治療方面。
01 病例回顧
基本資料
患者，女性，53歲。
治療經過
✔第一階段：初始惡性良性腫瘤細胞減滅術（PDS）+術後化療
患者因“腹脹三月，發現盆腔包塊一周”，就診于當地醫院。考慮卵巢癌可能，大網膜腫塊＞2 cm。于2019年12月16日行PDS（全子宮+雙附件+大網膜+盆腹腔惡性良性腫瘤切除+部分直腸切除+吻合術）。
術後病理：雙卵巢進階别漿液性腺癌伴脈管癌栓，癌組織廣泛累及雙側卵巢表面及子宮漿膜面，網膜見癌結節，癌組織自腸管漿膜面浸潤至腸管肌層伴脈管癌栓。
術後最終診斷：雙卵巢進階别漿液性腺癌Ⅲc期。
術後當地醫院予“紫杉醇+卡鉑”化療時，出現“紫杉醇”過敏而停化療轉入我院。頸部、胸部、全腹部CT平掃+增強示陰道殘端稍增厚，骶前結構稍多，術後改變可能；肝内低密度竈，考慮囊腫可能；左側腎上腺稍粗，腹腔内、後腹膜、雙側髂血管旁數枚小淋巴結影；兩肺數枚小結節，炎性可能；前縱隔見一枚小淋巴結影。更換“紫杉醇脂質體+卡鉑”方案化療6個療程。末次化療時間：2020年5月18日。化療期間，血CA125水準逐漸恢複正常，HE4正常範圍内波動(圖1)。
圖1 化療期間惡性良性腫瘤标志物變化情況
✔第二階段：PARP抑制劑一線維持治療
患者術後行基因檢測，共檢出BRCA基因3個明确緻病性突變。2020年6月7日（化療後20天）患者開始口服奧拉帕利300 mg bid維持治療，出現惡心嘔吐及胃痛等嚴重的胃腸道反應，影響進食及生活，行止吐、補液等治療，一段時間後症狀稍改善。減少劑量服用仍有明顯胃腸道反應，患者拒絕繼續用藥，停服奧拉帕利（奧拉帕利治療曆時1.5個月）。2020年7月24日開始改服尼拉帕利200 mg qd維持治療。維持治療期間，血CA125、HE4水準在正常範圍内波動（圖2），白細胞、血紅蛋白、血小闆正常範圍内波動（圖3）。2021年7月9日PET-CT未見惡性良性腫瘤複發征象（圖4）。2021年10月29日B超提示盆腔積液；脾、胰、未見明顯占位病變；雙側頸内靜脈、雙側鎖骨下靜脈、雙側股靜脈、雙側腘靜脈内未見明顯栓子形成。
圖2 維持治療期間血CA125及HE4水準變化情況
圖3 維持治療期間白細胞、血紅蛋白、血小闆水準變化情況
圖4 2021年7月9日PET-CT情況
病例總結
本例患者以“腹脹三月，發現盆腔包塊一周”就診當地醫院，考慮卵巢癌可能，行PDS手術，術後病理診斷為雙卵巢進階别漿液性腺癌IIIc期。在“紫杉醇+卡鉑”化療期間出現“紫杉醇”過敏停止化療轉至我院，予更換“紫杉醇脂質體+卡鉑”化療6個周期。BRCA基因檢測發現3個明确緻病性突變。予奧拉帕利300 mg bid維持治療，因出現嚴重胃腸道反應，且減少劑量後胃腸道反應仍明顯，果斷更換為尼拉帕利200 mg qd維持治療，至今1年餘。随訪期間相關血液學名額在正常範圍内波動，影像學檢查未見明顯異常，患者疾病控制平穩，對藥物耐受性較好。
03 專家點評
何愛琴 教授
主任醫師，碩士生導師，學科帶頭人
南通大學附屬惡性良性腫瘤醫院婦瘤科主任
中國抗癌協會婦科惡性良性腫瘤專業委員會委員
中國抗癌協會近距離放射治療專業委員會委員
江蘇省抗癌協會婦瘤專業委員會副主任委員
江蘇省醫學會婦瘤專業委員會委員
江蘇省醫學會婦産科分會婦科惡性良性腫瘤學組委員
南通市抗癌協會婦科惡性良性腫瘤專業委員會主任委員
南通市醫學會婦産科分會副主任委員
南通市醫師協會婦産科分會副主任委員
專家點評
晚期卵巢癌是緻死率最高的婦科惡性良性腫瘤，以減瘤術和含鉑化療為主的一線标準治療方案可使70%-80%的患者達到緩解。紫杉醇聯合卡鉑仍是上皮性卵巢癌一線化療的标準方案和首選方案，對溶液型紫杉醇溶媒過敏的患者，可選擇白蛋白結合型紫杉醇進行替代[1]。本例患者在當地醫院确診卵巢癌，經PDS手術及紫杉醇+卡鉑一線化療，出現紫杉醇過敏反應，遂轉我院，更換為紫杉醇脂質體+卡鉑方案化療6個周期。基因檢測示BRCA陽性，患者一線維持治療方案該如何選擇呢？
維持治療是卵巢癌治療全程管理的重要組成部分，PARP抑制劑的問世重塑了卵巢癌維持治療模式，顯著推遲了患者複發時間，延長了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。NCCN指南推薦，對于新診斷的Ⅱ～Ⅳ期進階别漿液性癌、G2/3卵巢子宮内膜樣癌，或BRCA1/2突變的透明細胞癌和癌肉瘤，在手術和以鉑為基礎的一線治療後達到完全緩解（CR）或部分緩解（PR）後接受PARP抑制劑維持治療可能獲益[2]。在PARP抑制劑的使用過程中可能會出現一些胃腸道不良事件，以1～2級不良事件多見。
PRIMA研究是一項在晚期卵巢上皮性癌一線含鉑化療緩解後對比尼拉帕利與安慰劑維持治療的Ⅲ期随機對照研究。在總體人群中，尼拉帕利組較安慰劑組降低38%的疾病進展或死亡風險（中位PFS 13.8個月對8.2個月；HR 0.62，95%Cl 0.50-0.76）。在生物标志物不同的亞組分析中均可看到尼拉帕利組有不同程度獲益，其中對BRCA陽性患者，尼拉帕利組較安慰劑組降低60%的疾病進展或死亡風險（HR 0.40，95%Cl 0.27-0.62）。同時，該研究證明了尼拉帕利長期應用的安全性。該研究支援尼拉帕利用于所有卵巢上皮性癌的一線維持治療，即使是沒有BRCA突變或HRD陰性的患者[3]。基于PRIMA研究結果，NCCN指南推薦尼拉帕利單藥用于卵巢癌全人群的一線維持治療[2]。
本例患者對奧拉帕利300 mg bid一線維持治療方案不耐受，更換為尼拉帕利200 mg qd方案後，未出現不良反應。原因可能與二者代謝途徑不同有關，奧拉帕利主要通過CYP3A4/5酶代謝，尼拉帕利主要通過羧酸酯酶（CEs）代謝。尼拉帕利一線維持治療至今一年餘，随訪影像學檢查、血液名額等均提示病情呈穩定狀态。對于該患者，建議繼續嚴密監測血正常、肝腎功能和血壓，持續關注患者對藥物的耐受性，必要時應根據不良反應調整合适的劑量。
本例BRCA陽性的晚期卵巢癌患者服用其他PARP抑制劑不耐受，更換為尼拉帕利一線維持治療，耐受性良好，實作了1年多的病情穩定狀态。一線維持治療方案的選擇，需結合獲批适應症、獲益程度、安全性和便利性綜合考慮。希望本例患者的診療經驗能為卵巢癌的臨床診療提供思考和啟發，進而為更廣泛的晚期卵巢癌患者帶來更多生存獲益。
參考文獻
[1] 中國抗癌協會婦科惡性良性腫瘤專業委員會.卵巢惡性惡性良性腫瘤診斷與治療指南（第四版）[J].中國實用婦科與産科雜志.2018,34(7):739-749.
[2] NCCN Guidelines®. Ovarian Cancer Including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer. Version 1.2021. available at www.nccn.org.
[3] Gonzalez-Martin A,Pothuri B,Vergote I,et al.Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer.N Engl J Med.2019;381(25):2391–2402.