*僅供醫學專業人士閱讀參考
精彩病例分享~
該病例為58歲女性右肺上葉癌腺癌（T4N3M1a，IV期）患者，最初基因突變類型為EGFR L858R突變。在經曆一波三折的治療後，患者發生了EGFR L858R伴MET擴增導緻的耐藥。之後患者接受賽沃替尼+奧希替尼治療，轉移竈迅速縮小。該病例由山西省惡性良性腫瘤醫院沈芳芳教授提供，并由山西省惡性良性腫瘤醫院郭偉主任點評。
病例簡介
圖1 奧希替尼+賽沃替尼治療前以及治療期間CT檢查結果
該病例為右肺上葉癌腺癌（T4N3M1a，IV期）患者，最初基因檢測為EGFR L858R突變。患者一線使用埃克替尼治療，并且在疾病進展後根據基因檢測結果，多次調整治療方案。
在奧希替尼後線治療後，患者基因檢測結果為EGFR L858R伴MET擴增，故調整方案為賽沃替尼+奧希替尼治療。在1個月後随訪時，療效評估發現，患者轉移竈迅速縮小。并且，至2021年12月最後一次随訪時，患者病情穩定，目前仍在治療中。
病例提供專家
沈芳芳教授：精準治療時代，NSCLC靶向治療過程中應進行動态基因檢測
精準醫學時代，非小細胞肺癌（NSCLC）治療取得了突飛猛進的發展。然而，目前臨床上NSCLC診療仍面臨着諸多挑戰，尤其是靶向藥物的繼發性耐藥問題。對于EGFR突變陽性的NSCLC患者，“三代同堂”的EGFR-TKI給臨床治療帶來了更多選擇。但大部分患者最終難免會發生耐藥，出現疾病進展。了解EGFR-TKI發生耐藥的機制，對指導下一步治療具有決定性作用。
該病例最初基因檢測為EGFR L858R突變，先後共接受多線治療。在治療過程中，患者首先發生了T790M耐藥突變，給予三代EGFR-TKI奧希替尼治療4月餘後，再次發生MET擴增引發的耐藥。之後患者接受MET抑制劑賽沃替尼+奧希替尼治療，很快轉移竈就明顯縮小，并且在最近一次随訪時病情仍維持穩定，可見該雙靶方案為這例超後線治療的晚期肺癌患者帶來了顯著的療效獲益。
MET擴增是EGFR-TKI治療後的耐藥機制之一，一/二代EGFR-TKI耐藥後發生率為5%-21%[1-2]，三代EGFR-TKI耐藥後發生率為15%-30%[3-4]。目前，熒光原位雜交（FISH）檢測仍是MET擴增的标準檢測方法，但NGS也可用于MET擴增檢測。與FISH相比，NGS可能遺漏MET多體，但其可同時檢測MET突變和融合等其他變異，且能實作多基因共檢，是以在臨床實踐中的應用更為廣泛[5]。
MET擴增的檢測尤其在EGFR-TKI耐藥人群中，如有充足的惡性良性腫瘤組織标本，可以優先考慮NGS。如果檢測結果不确定、有擴增信号但不典型或者位于臨界值的患者，則建議使用FISH複測。血液NGS也可用于MET擴增檢測，但需要注意的是，其相比組織檢測的靈敏度低，檢測陰性并不能排除MET擴增，隻能作為臨床參考[5]。
總之，EGFR突變陽性的NSCLC患者在治療過程中，多次進行組織活檢、動态基因檢測具有重要的臨床價值和意義。
專家點評
郭偉教授：經多線治療的EGFR-TKI耐藥伴MET擴增患者，賽沃替尼+奧希替尼獲益顯著
對于MET擴增引發的EGFR-TKI耐藥人群，MET-TKI聯合EGFR-TKI是重要的治療政策。TATTON研究[6]納入EGFR-TKI耐藥後MET擴增患者，接受賽沃替尼+奧希替尼治療。結果顯示，對于一/二代EGFR-TKI耐藥後患者，無論有無T790M突變，賽沃替尼+奧希替尼治療的客觀緩解率（ORR）為64%-67%，中位無進展生存期（PFS）為10個月左右。而對于缺乏标準治療方案的接受多線治療奧希替尼耐藥伴MET擴增人群，賽沃替尼+奧希替尼治療仍可帶來30%的ORR以及5.4個月的中位PFS。該研究結果提示，賽沃替尼+奧希替尼雙靶方案在多線治療後仍然有效，賽沃替尼能延緩奧希替尼耐藥時間。
另外，在2021年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會上，賽沃替尼+奧希替尼用于奧希替尼一線治療耐藥後病情進展，且存在MET擴增患者的臨床II期ORCHARD研究A組部分資料[7]公布。結果顯示，賽沃替尼+奧希替尼方案治療的客觀緩解率（ORR）可達41%（均為部分緩解），且全部達到緩解的患者均在繼續接受治療。
該病例為EGFR L858R伴MET擴增，由于既往缺乏針對MET基因變異的高選擇性靶向藥，此類患者大多隻能換用标準化療，療效和安全性均存在明顯局限性。目前，高選擇性MET抑制劑賽沃替尼已經在國内獲批上市，為MET變異的患者帶來了更好的治療選擇。該病例接受賽沃替尼+奧希替尼治療1個月後随訪時發現病竈迅速緩解，并在最近3次随訪中病情維持穩定，其治療過程再次驗證了雙靶方案的獲益。
TATTON、ORCHARD研究結果已經初步證明了賽沃替尼+奧希替尼對于MET擴增患者的療效優勢。相信随着更多研究結果的出爐，賽沃替尼有望進一步擴大适應證，為EGFR-TKI耐藥的患者提供新的治療政策。
病例點評專家
郭偉 教授
山西省惡性良性腫瘤醫院呼吸二科副主任，主任醫師
中國醫藥教育協會惡性良性腫瘤化療專委會常委
北京惡性良性腫瘤防治研究會肺癌分委會常委
北京健康促進會肺癌診療專家委員會副主任委員
山西省醫師協會臨床精準醫療專業委員會副主委
山西省抗癌協會惡性良性腫瘤化療專委會常委青委會副主委
山西省老年醫學學會胸部惡性良性腫瘤分會副會長
山西省醫院協會惡性良性腫瘤多學科診療管理委員會副主委
山西省衛健委“百千萬衛生人才”高端領軍人才
山西省抗癌協會肺癌專業委員常委
山西省抗癌協會靶向治療專業委員會常委
沈芳芳 教授
山西省惡性良性腫瘤醫院呼吸二科 主治醫師
山西省老年醫學學會胸部惡性良性腫瘤分會委員
山西省預防醫學會衛生保健委員會委員
山西省抗癌協會肺癌專業委員會委員
山西省醫師協會臨床精準醫療專業委員會委員
北京惡性良性腫瘤防治研究會藥物不良反應管理分委會委員
參考文獻：
[1]Pasquini G, Giaccone G. C-MET inhibitors for advanced non-small cell lung cancer[J]. Expert Opin Investig Drugs. 2018;27(4):363-375.
[2]Bean J, Brennan C, Shih JY, et al. MET amplification occurs with or without T790M mutations in EGFR mutant lung tumors with acquired resistance to gefitinib or erlotinib[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007;104(52):20932-7.
[3]Ramalingam SS, Cheng Y, Zhou C, et al. Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. 2018 ESMO Congress. Abstract LBA50.
[4]Wang Y, Li L, Han R, et al. Clinical analysis by next-generation sequencing for NSCLC patients with MET amplification resistant to osimertinib[J]. Lung Cancer. 2018;118:105-110.
[5]非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）.
[6]Lecia V Sequist, Ji-Youn Han, et al. Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR mutation-positive, MET-amplified, non-small-cell lung cancer after progression on EGFR tyrosine kinase inhibitors: interim results from a multicentre, open-label, phase 1b study[J]. Lancet Oncol. 2020;21(3):373-386.
[7]Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.
*此文僅用于向醫學人士提供科學資訊，不代表本平台觀點