1937年7月抗日戰争全面爆發後，中國共産黨為了團結抗戰，向國民黨提出了統一整編南方各地區紅軍遊擊隊，開赴華中敵後抗日的建議。經過雙方長時間的談判，國民黨軍終于同意建立新四軍。
1937年10月12日，國民黨政府軍事委員會宣布湖南，江西，福建，廣東，浙江，湖北，河南，安徽八省的紅軍遊擊隊和紅軍第28軍改編為國民革命軍新編第四軍，簡稱新四軍。1937年12月25日，新四軍軍部在湖北漢口成立。葉挺任新四軍軍長，項英任副政委兼副軍長，張雲逸任參謀長，周子昆任副參謀長，袁國平任政治部主任，鄧子恢任政治部副主任。
1938年1月6日，新四軍軍部移至江西南昌。整編之後，全軍共一萬餘人，下轄四個支隊，陳毅任第一支隊司令員，傅秋濤任副司令員（後升任司令員）；張鼎丞任第二支隊司令員，粟裕任副司令；張雲逸任第三支隊司令員，譚震林任副司令員；高敬亭任第四支隊司令員。
新四軍組建之後，迅速挺進敵後和日軍進行周旋，多次重創日軍。但是随着新四軍的發展壯大，蔣介石對新四軍的實力很忌憚，尤其是百團大戰之後，蔣介石看到四五萬八路軍在短短三年内發展到了50多萬人，十分恐懼。
1940年10月19日，蔣介石讓何應欽，白崇禧以國民政府軍事委員會正副參謀長的名義緻電八路軍總司令朱德，副總司令彭德懷和新四軍軍長葉挺，副軍長項英，電報中對八路軍，新四軍等抗日武裝進行大肆污蔑，并要求黃河以南的新四軍，八路軍開赴到黃河以北地區，并将八路軍，新四軍部隊合編為10萬人。
對于國民黨的這一無理要求，八路軍，新四軍各将領都堅決反對。1940年12月25日，蔣介石約見周恩來，他态度強硬，直言不諱地說道：“你們一定撤到河北去，不然我無法指令部隊。如果你們不北上，沖突決難避免，我敢斷言，你們必失敗。”
為了顧全抗戰大局，新四軍駐皖南的部隊還是開始北上了。但是蔣介石并沒有就此罷休，而是密令第三戰區司令長官顧祝同、第三十二集團軍總司令上官雲相等，調集重兵準備圍殲北上的新四軍部隊。
1941年1月，皖南地區的新四軍軍部，直屬部隊和後方機關改編為了三個縱隊，新一團，老一團改編為第一縱隊，傅秋濤任司令員；新三團，老三團為第二縱隊，
周桂生任司令員；老五團，軍特務團為第三縱隊，張正坤任司令員。
1941年1月4日，皖南新四軍分三路向北前進，
7日，新四軍到達茂林，在這裡，新四軍遭到了顧祝同、上官雲相指揮的七個師八萬餘國民黨軍的埋伏，新四軍雖然是倉促應戰，但是很快反應了過來，葉挺是北伐名将，他親自到戰場上指揮，組織部隊進行突圍。
但是在突圍的過程中，副軍長項英卻和軍長葉挺的突圍意見産生了沖突，但是又不能迅速做出決定，猶豫不決，一日數變，緻使部隊耽誤了很長時間，使國民黨軍完成了對新四軍的圍堵行動。最後，項英下達了一個回頭突圍的決心，幾經波折，使軍心渙散，造成了後來的悲劇。最後新四軍軍長在談判的時候被扣押，副軍長項英，參謀長周子昆，政治部主任袁國平遇難。
新四軍的三個縱隊司令員，第二縱隊司令員周桂生為了掩護軍部突圍，沖鋒在前，最後身中數彈，壯烈犧牲。新四軍第三縱隊司令員張正坤受傷後被俘，被俘後，張正坤
受盡酷刑，不改初心，為了掩護戰友越獄，而不幸犧牲，唯獨第一縱隊司令員傅秋濤成功突圍了。
傅秋濤率領的第一縱隊有1000餘人突圍，是皖南事變中唯一突圍成功的部隊。一縱之是以能突圍成功，和喪失與軍部的聯系有很大關系。皖南事變打響後的第三天，一縱的電台就被敵人摧毀了，和軍部失去了聯系，進而能夠獨立行動，遠離軍部的糾紛。
1月8日下午，第一縱隊在梓坑召開會議，讨論縱隊突圍的路線問題。會議僅僅進行了幾個小時，提出兩種意見。一是原路退回，走北路在銅、繁渡江到無為；二是向東到蘇南。經過分析，會議最終形成一緻意見，決定向蘇南轉移。
蘇南是新四軍第一支隊曾經戰鬥過的地方，傅秋濤擔任團長的老一團曾在蘇南戰鬥了半年，沿途群衆基礎好，不僅可以突出重圍，還能背靠甯國、宣城，策應軍部突圍。會議還決定，老一團打前衛，新一團打掩護，當縱隊司令部沖出後，支隊全體人員到闆橋集合。
在突圍到三節水後，由于國民黨軍重兵圍剿，傅秋濤又及時将部隊化整為零，分散向蘇南突圍。在突圍的過程中，傅秋濤還在兩個青紅幫頭目的幫助下，穿越了國民黨軍第52師的最後一道封鎖線。
1941年2月10日，傅秋濤等人終于到達了新四軍第十六旅駐地，一縱一共有一千多名新四軍成功突圍，為新四軍的重建留下了種子。新四軍重建之後，傅秋濤被任命為新四軍第七師副師長，但是由于師長張鼎丞在延安另有工作走不開，是以七師的軍事行動實際上是由傅秋濤負責。1955年，傅秋濤被授予上将軍銜。
皖南事變，蔣介石的做法引起了美國，蘇聯等國的強烈不滿，美國一度暫停了對國民黨的軍事援助，羅斯福，斯大林都派人去中國調查事情的真相。而且在皖南事變結束沒幾天，日軍就調集七個師團的兵力在河南發動大規模進攻，将湯恩伯等部15萬人包圍在了平漢鐵路以東，蔣介石的做法讓本來就艱難的抗日形勢變得更加困難。