明朝隆慶六年（公元1572年）五月，穆宗因病駕崩，享年三十六歲，遺诏皇太子朱翊鈞即位，改元萬曆，史稱明神宗，繼位時年僅十歲。在穆宗死前一年，高拱受命繼任内閣首輔，禮部尚書呂調陽入閣随張居正一同參與機務。
張居正，字叔大，号太嶽，今湖北荊州人，嘉靖二十六年進士，入選翰林院編修。其本人具有卓越的政治頭腦，且敢作敢為，自诩為當世豪傑，在眼瞅嘉靖時期朝綱敗壞，官吏貪墨成風，百姓怨恨日深之際，急欲攫取朝權“大破常格，掃除國家陰霾”，然一時未能受到重用，壯志難酬。等做了七年編修後，便毅然辭官回鄉種田，閉門讀書。
穆宗即位後，重用輔臣徐階，徐階深知張居正才華，極力推薦，張居正由此進入内閣參與政務，雖然他這時資曆尚淺，卻表現不俗，很快令其他閣臣、朝官暗自贊許，期間，他還向穆宗獻上一本《陳六事疏》，從六個方面建議朝廷改革，摒除國家積弊，重振朝綱。
穆宗閱罷大為欣賞，可惜他僅在位六年，便因貪圖女色而喪命，新法未能及時施行，好在他臨終前，将張居正定為顧命大臣之一，輔佐太子繼位。
神宗登基七天後，張居正暗中聯絡司禮太監馮保，向陳太後和李貴妃密陳高拱擅權，不可留于朝中，兩宮、幼帝于是将高拱罷官歸裡、擠兌回鄉，張居正順利繼任内閣首輔大臣，權傾朝野。
神宗年幼，太後委托張居正幫助教育，張居正作為帝師非常認真，一心要将神宗皇帝教成一代英主，還親自編寫一本帶圖畫的曆史故事書，每天親自給神宗講解前朝興衰往事。
神宗偶爾做錯事，說錯話，張居正便嚴厲的加以糾正，一次，小皇帝在讀《論語》時，誤将“色勃如也”的“勃”讀成了“（悖）背”音，張居正立時大聲呵斥道：“應為bei音！”這一嗓子把周圍人都吓了一跳，神宗更是大驚失聲，連聲向老師謝罪。
由于太後、貴妃等人全力支援，張居正“慨然以天下為己任”，大刀闊斧地在政治、經濟、軍事上進行一系列的改革措施。吏治方面，他提出“尊主權，課吏職，信賞罰，一号令”的主張，加強中央集權以号令天下，力求為官要清廉，治政要清平，他谏言實施官員考成法，神宗當即準許，很快貫徹下去。
張居正改革的重大舉措便是經濟上推行“一條鞭法”，所謂“一條鞭法”就是把田賦、徭役等并為一條，在全國的土地上按畝丈量後征銀，并由地方官核算征收。
這樣改革自然影響到土豪劣紳兼并農民土地的做法，是以遇到很多阻力，但張居正即便赴死，也要完成這一“百年壯舉！”
他施行鐵腕政策，誰阻擋丈量土地，無論皇親國戚，公卿大臣，一概嚴懲不貸，如此一來，國家财政大增，農民的生産積極性也得到很大提高，社會經濟開始向有利的方向快速發展。
軍事上，張居正加強邊疆戰備，放眼全國選用一批能征善戰的名将守邊，如，他把戚繼光調到北方鎮守薊州，任用李成梁鎮守遼東，加封蒙古鞑靼俺答可汗為順義王，與之通好互市，蒙漢兩族百姓由此和睦相處，相安無事。
但可惜的是，天妒英才。便在萬曆十年，張居正因多年勤政，很快積勞成疾而病逝，享年五十八歲。神宗這時年已二十，開始親自過問朝政，繼任首輔的是大學士張四維，一些曾遭張居正罷黜的反新政官員開始伺機報複。
當年十二月，有禦史彈劾太監馮保擅權結黨、欺君誤國、A錢受賄等十二項大罪，神宗無法庇護，将馮保貶到南京為奉禦，其中有些案件牽連到張居正家人遊七，由此開始波及到張居正，那些不滿張居正生前的官員乘機交相攻擊他專橫跋扈、以權樹黨等罪名。