張居正死後，反對改革的保守勢力迅速反撲，張居正被削奪一切官爵，滿門查抄，地方官為迎奉上意，将張家大門釘死，以緻餓死者十餘人，張居正的長子張敬修不堪受刑而自殺，弟弟和次子被充軍煙瘴之地，“身後一敗塗地”。
繼任内閣首輔的張四維，疏奏張居正“征斂無藝，政令乖舛”，提出要“蕩滌煩苛”。于是，支援改革的官員如吏部尚書梁夢龍、禮部尚書徐學谟、兵部尚書張學顔等都遭到了排擠迫害，“斥削殆盡”。張居正大力推行的“考成法”、“一條鞭法”也相繼被廢除，改革徹底失敗。
對此局面，其實張居正早有預料
其實，張居正很早就意識到了，自己死後可能會被清算。萬曆五年，張居正父親去世，一天之内竟接連收到皇上三道诏書，地方官引為一大盛事，在江陵建造“三诏亭”以為紀念。張居正知道後，寫信給湖廣巡按朱琏，信中寫道，“異日時異勢殊，高台傾，曲沼平，吾居且不能有，此不過五裡鋪上一接官亭耳。”
萬曆九年，小皇帝已經十八歲了，張居正提出“乞休”，他在奏疏中請求皇帝“賜臣骸骨生還故鄉，庶臣節得以終全”。盡管當時他主持的改革尚未完全成功，但繁重的政務，錯綜的人際關系，新政的重重阻力，都令張居正感到十分不安，他不得不作深長的計議，希望可以急流勇退，保全臣節。但李太後否決了張居正的請求，反而要求他輔佐萬曆一直到三十歲。
從以上幾件事來看，越到後來，張居正越是感到自己被清算的危險，但身在局中，并不是他想退出就能夠退出的，他所推動的改革已經成為一股浪潮，裹挾着他和一大批官員不斷向前，根本不可能停下來。而那些利益受到改革損害的人，早已時刻在暗中窺伺着張居正，隻要一有機會，必定會狠狠地反擊，無論張居正是去世，還是緻仕，隻要他不在首輔的位置上，就一定會遭到清算。
為什麼張居正能夠推動改革
張居正改革之是以能夠順利推動，主要得益于兩個方面，一是得到了皇權的支援，二是得到了宦官的支援。
明朝時大臣能否入閣，入閣後能有多大權力，能否推行其主張，主要看皇帝對其是否寵信和支援。明穆宗朱載垕英年去世，其子朱翊鈞即萬曆帝，以虛齡十歲繼登大位，一時未能親裁政事，皇室的最高權力便暫時掌控在了其生母李太後手裡。
外廷中，首席顧命大臣、内閣首輔高拱，因頂撞李太後，被斥回原籍；另一顧命大臣、原吏部尚書高儀又急病身亡，于是隻剩下一個張居正，便得以以師保和首輔的身份，成為唯一的顧命大臣。張居正利用李太後望子成龍的願望和在徽号上的野心，給予滿足，順利被委以大柄和對皇帝“朝夕納誨”之責。是以，當張居正在推行改革是，反對派改革的幹擾如“奪情”等，都可以讓孝皇帝出面排除。而且，就算小皇帝不願意，背後還有李太後的支援。
在另一方面，對于長期以來和内閣激烈相軋争權的宦官勢力，張居正盡量緩和沖突，力求将阻力轉化為助力，取得互相的支援和合作。
馮保是一向被李太後母子視為“肺腑内臣”，在隆慶、萬曆交替的關鍵性轉折時刻，高拱要求集權力于内閣，親自出面并示意科道等官點名彈劾馮保，結果反被李太後貶斥回原籍。在馮保最為窘迫的時候，張居正對馮保采取了默相認可的态度，并極力為之緩解，兩人從此結為“盟友”。
在日常政務和事務中，張居正對馮保采取有限度的忍讓和倍加禮遇，比如給他送珍珠簾、給他撰寫《預作壽藏記》等，以搞好關系。就這樣，馮保便成了張居正與皇帝、太後之間交流的有效管道，隻要說上一兩句好話，就可以為張居正的改革作出有力的推動。而通過馮保，張居正還有效地鉗制宦官不敢過分擅權作惡，在宦官勢力跋扈的明朝，内閣能隐隐位于宦官之上，實屬難得。
就這樣，張居正做到了“雖然沒有獨裁者的權位，卻有了獨裁者的神通”，得以順暢地一展自己的抱負。
曾支援張居正的皇權，成為清算他的主力
張居正以超人的膽識，盡量利用了曆史舞台所能給他提供的條件，進行改革活動，取得了比商鞅、王安石變法更大的成果，但是，随着張居正因病去世，所有改革措施均被推翻，張居正一家也遭到了清算，甚至有人要求“開棺鞭屍”，後來在輿論的壓力下，萬曆終究沒有行此喪心病狂之舉。
“政以人舉”的結果，是必以人亡。張居正之是以能推動改革進行，主要是得益于來自皇權的支援，無論是他對宦官勢力的壓制，還是對反對派的壓倒性優勢，其實都是皇權的力量，而不是他本身的力量。那麼，一旦皇權不再由張居正掌握，張居正便會失去一切優勢、喪失所有的力量。
然而，事實恰好如此。
萬曆五年之前，小皇帝對張居正基本上是言聽計從，視之為嚴師。即便偶然有不同意見，在李太後的嚴厲訓斥下，也不敢顯露。然而，随着小萬曆的逐漸長大，以貪婪為中心的各種邪欲在他心中更加熾長，而且越來越不加掩飾。
有一次，萬曆谕令取用光祿銀十萬兩，張居正十分不滿，上疏說道：“若再有取用，臣等亦決不敢奉诏矣。”按當時的君臣關系，公開聲明“決不敢奉诏”，是極其嚴重的不敬，實屬罕見。他對張居正表面恭敬有加，心裡卻是“積忿許久”急于收回自己的權力。加上随着改革的推行，國家政治、經濟形勢好轉，對萬曆來說，張居正的作用已經慢慢變得不那麼重要了。
于是，在張居正死後，一向支援張居正的皇權，轉而支援反對改革的保守勢力了，改革派人士“以孤焰，耿耿于迅飙之中”，完全沒有能力反抗，結果隻能是一閃而滅。
張居正得勢之後，私德有失，為清算他的人提供了借口
權力和地位，可以有助于發揮才智，但亦最能蔽聰塞明，對人進行腐蝕。張居正“得志以後，則明于治國而昧于治身”，使得後來反對派清算他的時候，有了衆多的把柄。
用人方面，張居正過于自信，往往因惡忤喜順，錯用了一些旨在投機的小人。比如，張四維對張居正“四時愧問不絕”，入閣後又“曲事居正”，成為張居正的親信心腹之一，但他絕不會想到，日後張四維竟然成了清算他的主将，“務傾江陵以自見，盡反其所為”。
曾有人送了張居正對聯，聯為：“上相太師一德輔三朝，功光日月；狀元榜眼二難登及第，學冠天人”，“日月并明，萬國仰大明天子；丘山為嶽，四方頌太嶽相公”，這兩副對聯可謂極盡吹捧之能事，但凡有一點謙遜之心，都會将其退回，然而張居正竟得意地挂了起來。
張居正生病時，京都和地方的官員都為他齋醮祈禱，所拜表章的副本，很多都通過行賄他的家人送到他手裡，這本就不合規矩，但張居正不僅沒有制止這一行為，反而“或見而颔之，取筆點其一二麗語”，以緻官員“争募詞客為之，冀其一啟顔”，帶壞了官場風氣。
萬曆五年，由皇帝出面，在廷試中調包，把原定為狀元的宋希堯，降為二甲第一名，把張居正之子張嗣修，從二甲第二名拔為一甲第二名。事後，萬曆對張居正說：“朕無以報先生功，當看（照顧）先生子孫”，而張居正竟然也就欣然接受。
張居正的生活更是窮奢極欲，妻妾成群，自奉甚厚。回鄉辦喪事時，“自京師除道，達其室四千餘裡，填塹刊木，廣狹如一。所至廚傳列竈千計，外藩大吏望塵迎拜”。張居正所坐的特制大轎，由三十二人擡，前面是起房間，後面是寝室，兩廊一邊一個書童焚香揮扇。
張居正被抄家時，抄出黃金萬餘兩，白銀十餘萬兩，這數字看起來不多，但張居正并非世家大族出身，明朝官俸又極薄，皇上所賜有限，他何以能過上奢侈的生活，不言自明。這又給反對派以可乘之機。垂涎他的家産，也正是萬曆要抄他家的一個重要原因。
綜上所述，張居正的改革，整頓了吏治，減輕了農民負擔，“一條鞭法”也促進了商品經濟的發展，有利于社會向前發展，可以說延續了明王朝幾十年的統治。而當他死後，改革被推翻，明王朝形勢立即急轉直下，不可收拾，這也從反面證明了張居正功不可沒。
然而，在當時的情況下，張居正改革失敗乃是必然，他死後被清算也是必然。一方面，他在個人私德方面有所欠缺，給人以口實。另一方面，張居正的改革動了包括皇權在内的保守派的奶酪，在當時的社會、政治、道德、倫理結構下，注定了張居正不可能徹底進行改革，是以人亡政息并非偶然。
對于這樣的結果，張居正應該早有預料，但對此他也沒有更好的辦法，想要抽身退出，幾乎是不可能的事情，即便皇帝允許了他“緻仕”，張居正回到了老家，就能真正做一個不問世事的“富家翁”嗎？答案是顯而易見的，當張居正不再掌權時，便是對其展開清算之時！