张居正死后，反对改革的保守势力迅速反扑，张居正被削夺一切官爵，满门查抄，地方官为迎奉上意，将张家大门钉死，以致饿死者十余人，张居正的长子张敬修不堪受刑而自杀，弟弟和次子被充军烟瘴之地，“身后一败涂地”。
继任内阁首辅的张四维，疏奏张居正“征敛无艺，政令乖舛”，提出要“荡涤烦苛”。于是，支持改革的官员如吏部尚书梁梦龙、礼部尚书徐学谟、兵部尚书张学颜等都遭到了排挤迫害，“斥削殆尽”。张居正大力推行的“考成法”、“一条鞭法”也相继被废除，改革彻底失败。
对此局面，其实张居正早有预料
其实，张居正很早就意识到了，自己死后可能会被清算。万历五年，张居正父亲去世，一天之内竟接连收到皇上三道诏书，地方官引为一大盛事，在江陵建造“三诏亭”以为纪念。张居正知道后，写信给湖广巡按朱琏，信中写道，“异日时异势殊，高台倾，曲沼平，吾居且不能有，此不过五里铺上一接官亭耳。”
万历九年，小皇帝已经十八岁了，张居正提出“乞休”，他在奏疏中请求皇帝“赐臣骸骨生还故乡，庶臣节得以终全”。尽管当时他主持的改革尚未完全成功，但繁重的政务，错综的人际关系，新政的重重阻力，都令张居正感到十分不安，他不得不作深长的计议，希望可以急流勇退，保全臣节。但李太后否决了张居正的请求，反而要求他辅佐万历一直到三十岁。
从以上几件事来看，越到后来，张居正越是感到自己被清算的危险，但身在局中，并不是他想退出就能够退出的，他所推动的改革已经成为一股浪潮，裹挟着他和一大批官员不断向前，根本不可能停下来。而那些利益受到改革损害的人，早已时刻在暗中窥伺着张居正，只要一有机会，必定会狠狠地反击，无论张居正是去世，还是致仕，只要他不在首辅的位置上，就一定会遭到清算。
为什么张居正能够推动改革
张居正改革之所以能够顺利推动，主要得益于两个方面，一是得到了皇权的支持，二是得到了宦官的支持。
明朝时大臣能否入阁，入阁后能有多大权力，能否推行其主张，主要看皇帝对其是否宠信和支持。明穆宗朱载垕英年去世，其子朱翊钧即万历帝，以虚龄十岁继登大位，一时未能亲裁政事，皇室的最高权力便暂时掌控在了其生母李太后手里。
外廷中，首席顾命大臣、内阁首辅高拱，因顶撞李太后，被斥回原籍；另一顾命大臣、原吏部尚书高仪又急病身亡，于是只剩下一个张居正，便得以以师保和首辅的身份，成为唯一的顾命大臣。张居正利用李太后望子成龙的愿望和在徽号上的野心，给予满足，顺利被委以大柄和对皇帝“朝夕纳诲”之责。所以，当张居正在推行改革是，反对派改革的干扰如“夺情”等，都可以让孝皇帝出面排除。而且，就算小皇帝不愿意，背后还有李太后的支持。
在另一方面，对于长期以来和内阁激烈相轧争权的宦官势力，张居正尽量缓和矛盾，力求将阻力转化为助力，取得相互的支持和合作。
冯保是一向被李太后母子视为“肺腑内臣”，在隆庆、万历交替的关键性转折时刻，高拱要求集权力于内阁，亲自出面并示意科道等官点名弹劾冯保，结果反被李太后贬斥回原籍。在冯保最为窘迫的时候，张居正对冯保采取了默相认可的态度，并极力为之缓解，两人从此结为“盟友”。
在日常政务和事务中，张居正对冯保采取有限度的忍让和倍加礼遇，比如给他送珍珠帘、给他撰写《预作寿藏记》等，以搞好关系。就这样，冯保便成了张居正与皇帝、太后之间交流的有效渠道，只要说上一两句好话，就可以为张居正的改革作出有力的推动。而通过冯保，张居正还有效地钳制宦官不敢过分擅权作恶，在宦官势力跋扈的明朝，内阁能隐隐位于宦官之上，实属难得。
就这样，张居正做到了“虽然没有独裁者的权位，却有了独裁者的神通”，得以顺畅地一展自己的抱负。
曾支持张居正的皇权，成为清算他的主力
张居正以超人的胆识，尽量利用了历史舞台所能给他提供的条件，进行改革活动，取得了比商鞅、王安石变法更大的成果，但是，随着张居正因病去世，所有改革措施均被推翻，张居正一家也遭到了清算，甚至有人要求“开棺鞭尸”，后来在舆论的压力下，万历终究没有行此丧心病狂之举。
“政以人举”的结果，是必以人亡。张居正之所以能推动改革进行，主要是得益于来自皇权的支持，无论是他对宦官势力的压制，还是对反对派的压倒性优势，其实都是皇权的力量，而不是他本身的力量。那么，一旦皇权不再由张居正掌握，张居正便会失去一切优势、丧失所有的力量。
然而，事实恰好如此。
万历五年之前，小皇帝对张居正基本上是言听计从，视之为严师。即便偶然有不同意见，在李太后的严厉训斥下，也不敢显露。然而，随着小万历的逐渐长大，以贪婪为中心的各种邪欲在他心中更加炽长，而且越来越不加掩饰。
有一次，万历谕令取用光禄银十万两，张居正十分不满，上疏说道：“若再有取用，臣等亦决不敢奉诏矣。”按当时的君臣关系，公开声明“决不敢奉诏”，是极其严重的不敬，实属罕见。他对张居正表面恭敬有加，心里却是“积忿许久”急于收回自己的权力。加上随着改革的推行，国家政治、经济形势好转，对万历来说，张居正的作用已经慢慢变得不那么重要了。
于是，在张居正死后，一向支持张居正的皇权，转而支持反对改革的保守势力了，改革派人士“以孤焰，耿耿于迅飙之中”，完全没有能力反抗，结果只能是一闪而灭。
张居正得势之后，私德有失，为清算他的人提供了借口
权力和地位，可以有助于发挥才智，但亦最能蔽聪塞明，对人进行腐蚀。张居正“得志以后，则明于治国而昧于治身”，使得后来反对派清算他的时候，有了众多的把柄。
用人方面，张居正过于自信，往往因恶忤喜顺，错用了一些旨在投机的小人。比如，张四维对张居正“四时愧问不绝”，入阁后又“曲事居正”，成为张居正的亲信心腹之一，但他绝不会想到，日后张四维竟然成了清算他的主将，“务倾江陵以自见，尽反其所为”。
曾有人送了张居正对联，联为：“上相太师一德辅三朝，功光日月；状元榜眼二难登及第，学冠天人”，“日月并明，万国仰大明天子；丘山为岳，四方颂太岳相公”，这两副对联可谓极尽吹捧之能事，但凡有一点谦逊之心，都会将其退回，然而张居正竟得意地挂了起来。
张居正生病时，京都和地方的官员都为他斋醮祈祷，所拜表章的副本，很多都通过行贿他的家人送到他手里，这本就不合规矩，但张居正不仅没有制止这一行为，反而“或见而颔之，取笔点其一二丽语”，以致官员“争募词客为之，冀其一启颜”，带坏了官场风气。
万历五年，由皇帝出面，在廷试中调包，把原定为状元的宋希尧，降为二甲第一名，把张居正之子张嗣修，从二甲第二名拔为一甲第二名。事后，万历对张居正说：“朕无以报先生功，当看（照顾）先生子孙”，而张居正竟然也就欣然接受。
张居正的生活更是穷奢极欲，妻妾成群，自奉甚厚。回乡办丧事时，“自京师除道，达其室四千余里，填堑刊木，广狭如一。所至厨传列灶千计，外藩大吏望尘迎拜”。张居正所坐的特制大轿，由三十二人抬，前面是起居室，后面是寝室，两廊一边一个书童焚香挥扇。
张居正被抄家时，抄出黄金万余两，白银十余万两，这数字看起来不多，但张居正并非世家大族出身，明朝官俸又极薄，皇上所赐有限，他何以能过上奢侈的生活，不言自明。这又给反对派以可乘之机。垂涎他的家产，也正是万历要抄他家的一个重要原因。
综上所述，张居正的改革，整顿了吏治，减轻了农民负担，“一条鞭法”也促进了商品经济的发展，有利于社会向前发展，可以说延续了明王朝几十年的统治。而当他死后，改革被推翻，明王朝形势立即急转直下，不可收拾，这也从反面证明了张居正功不可没。
然而，在当时的情况下，张居正改革失败乃是必然，他死后被清算也是必然。一方面，他在个人私德方面有所欠缺，给人以口实。另一方面，张居正的改革动了包括皇权在内的保守派的奶酪，在当时的社会、政治、道德、伦理结构下，注定了张居正不可能彻底进行改革，因此人亡政息并非偶然。
对于这样的结果，张居正应该早有预料，但对此他也没有更好的办法，想要抽身退出，几乎是不可能的事情，即便皇帝允许了他“致仕”，张居正回到了老家，就能真正做一个不问世事的“富家翁”吗？答案是显而易见的，当张居正不再掌权时，便是对其展开清算之时！