文 | 鳳梨
被誤解的白血病
要說中國老百姓最熟悉的癌症類型，恐怕要數“白血病”了。而且在很多人心中，都認為白血病是絕症，得了就死定了。
為什麼有這個印象呢？主要是因為電視劇看多了，尤其是日劇和韓劇！據統計，中日韓三國有幾百部影視作品裡的男女主角都死于白血病！長期洗腦讓大家堅定地認為，白血病是治不好的。
70-80年代火爆的日本電視劇《血疑》中，女主就得了白血病，俗稱“血癌“。那時候白血病确實非常難治，生存率很低。編劇需要主角得一個和輻射相關的重病，而且“血癌“這個名字老百姓特别容易了解，于是就拿來用了。
但30多年過去了，情況早就變了，編劇和老百姓的觀念都必須得更新一下。事實上，白血病整體已經是生存率最高的癌症類型之一。
其中一些亞型，比如兒童中的急淋白血病（英文縮寫ALL），和成人裡的慢粒白血病（也叫慢性髓細胞白血病，英文縮寫CML），現在的五年生存率都高達90%以上！白血病早就不是絕症了！
有趣的是，這倆白血病生存率高，原因是截然不同的：兒童急淋白血病主要是靠化療和幹細胞移植的進步；而慢粒白血病則是靠不斷推陳出新的一代、二代、三代靶向藥物。
慢粒白血病可以分為慢性期、加速期和急變期。一旦進入急變期，病情迅速惡化，治療就會非常困難。是以，盡量延長疾病在慢性期和加速期的停留時間，對控制疾病進展，提高患者生存期非常重要。
慢粒白血病90%以上都是因為BCR-ABL融合基因突變導緻的，出現這個突變，就會讓一些血細胞惡化，失控生長。針對這個突變，科學家用了數十年時間，終于開發出了靶向藥伊馬替尼。它能有效抑制突變基因的活性，是曆史上第一個真正意義上針對惡性良性腫瘤突變基因開發的靶向新藥。
著名的電影《我不是藥神》裡，他們去印度買的藥，就是伊馬替尼。
圖檔來自于網絡
2001年，伊馬替尼的橫空出世，讓慢粒白血病的5年生存率從30%一躍到了90%，徹底改變了這群患者的命運。20年以後的今天，最早服用這個藥物的患者中，多數依然還活着，而且很多都在正常工作，結婚生子。
曾經緻命的一種白血病，成了慢性病。
二代和三代藥出現
科學沒有止步于此，因為還有病人需要幫助。
和别的靶向藥一樣，伊馬替尼也會面臨耐藥的問題。雖然多數慢粒白血病的患者使用伊馬替尼後能長期生存，但還是有不少人沒有那麼幸運，最主要的原因就是耐藥導緻的疾病進展。
研究發現，很多耐藥是因為惡性良性腫瘤細胞的BCR-ABL基因又發生了新的突變，導緻伊馬替尼無法再起效，其中常見的類型包括T315I突變、E255K突變等。
怎麼辦呢？開發新一代靶向藥！
在伊馬替尼出現之後幾年，二代靶向藥就開始逐漸問世，比如尼洛替尼、達沙替尼、伯舒替尼等。随着二代藥物上市，一部分使用伊馬替尼耐藥的患者又能重新獲益，甚至長期生存。
但二代藥物也解決不了所有的問題，最讓人頭痛的就是T315I這個突變。研究發現，攜帶這個突變的癌細胞對所有的一代和二代藥物都耐藥。
又怎麼辦呢？繼續開發三代靶向藥！主要目标就是攻克難搞的T315I突變。
雖然幾年前已經有三代靶向藥在海外上市，但中國沒有。是以長期以來，攜帶T315I突變的中國患者一直面臨着無藥可醫的局面。直到今年11月，國産原研的三代靶向藥奧雷巴替尼在中國獲批上市，才填補了這個空白。
奧雷巴替尼是個“Born in China, made in China”的抗癌新藥。它最早的化合物來自國内的研發團隊，後來由中國的亞盛醫藥開發。我看到最近的一個采訪，奧雷巴替尼的研發從2008年立項、2013年開始臨床前試驗、2016年進入臨床試驗，再到2021年上市，整整經過了13年。抗癌新藥研發難度可見一斑。
在最近結束的2021美國血液學會年會上，奧雷巴替尼的最新資料被公布。
抗癌藥物最重要的名額之一是看生存期，奧雷巴替尼用于慢性期患者的時候，24個月的無進展生存率達到91.9%，總生存率為95%。在用于更危險的加速期患者時，24個月的無進展生存率為61.8%，總生存率為69.1%。
對慢粒白血病藥物，還有幾個特殊的名額很重要，比如完全血液學反應率（CHR），完全細胞遺傳學反應率（CCyR）等，具體解釋比較複雜，但大家隻需要知道，這些名額都是描述一個藥物殺滅和控制白血病細胞的效果，數字越高，效果越好。
奧雷巴替尼用于慢性期患者的時候，中位持續治療25.8個月，可評估的患者中完全血液學反應率（CHR）達到100%，主要細胞遺傳學反應率（MCyR）為81%；用于加速期患者時，中位持續治療時間19.7個月，主要血液學反應率（MaHR）為74%。
簡單的說，無論是面對慢性期還是加速期的患者，奧雷巴替尼都展現了不錯的效果。和國外的同類藥品比起來，安全性看起來還有一些優勢。随着這個藥的獲批，中國患者朝着把慢粒白血病變成慢性病的目标，又更進了一步。
大家肯定會問，現在這麼多一代/二代/三代的靶向藥，慢粒白血病患者應該怎麼選呢？是一代用了換二代，二代用了換三代麼？
目前，中國患者的一線用藥，可以考慮一代或者二代靶向藥，很多患者可以長期獲益。但如果一線治療效果不好，出現警告或耐藥，則建議做基因檢測，根據檢測結果來精準評估應該如何換藥。如果确實是T315I突變，那就應該直接考慮三代藥物。
除此之外，骨髓移植或者化療也是可能考慮的方案。
未來展望
癌症治療在過去幾十年發生了翻天覆地的變化。
已經很難想象，40年前，白血病基本是絕症，很少有患者能活過5年。20年前，慢粒白血病患者主要靠幹擾素和化療，治療效果差，而且副作用強。
到現在，慢粒白血病患者已經有了近10個新型靶向藥，從一代，二代到三代。癌細胞不斷突變，試圖逃脫抗癌藥的抑制，而科學家也針對性地開發着新的靶向藥，和癌細胞進行“貓和老鼠”的遊戲。
随着這些靶向藥的出現，隻要按時服藥，規範随訪、定期監測、及時檢測，很多慢粒白血病患者的壽命可以和正常人群沒有什麼差別！
隻要大家能滿懷信心，認真學習，在精準醫療和規範診療的指導下正确用藥，不耽誤治療，越來越多的癌症就會成為慢性病。
緻敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1. Chronic myeloid leukaemia. Lancet. 2015 Apr11;385(9976):1447-59.
2. Inhibitors of ABL and the ABL-T315Imutation. Curr Top Med Chem. 2008;8(10):905-21.
3. Novel BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of chronic myeloid leukemia. Expert Rev Hematol. 2021 Oct20;1-4.
4. Updated Safety and Efficacy Results ofPhase 1 Study of Olverembatinib (HQP1351), a Novel Third-Generation BCR-ABLTyrosine Kinase Inhibitor (TKI), in Patients with TKI-Resistant Chronic MyeloidLeukemia (CML). ASH abstract #311, 2021
5.Updated Results of Pivotal Phase 2 Trialsof Olverembatinib (HQP1351) in Patients (Pts) with Tyrosine Kinase Inhibitor(TKI)-Resistant BCR-ABL1T315I-Mutated Chronic- and Accelerated-Phase ChronicMyeloid Leukemia (CML-CP and CML-AP). ASH abstract #3598, 2021
6. 中華醫學會血液學分會. 慢性髓性白血病中國診斷與治療指南（2020年版）, 中華血液學雜志,2020,41(05): 353-364.
_________
上期文章