本文轉載自“丁香學術”微信公衆号。
2021 年 COVID-19 持續在世界範圍内肆意橫行，然兵來将擋，水來土掩，相關的臨床試驗也獲得了重大成果。在科研人員的努力下，相信剛剛來臨的 2022 年也将是臨床試驗碩果累累的一年。
對此，Nature Medicine采訪了該領域的「大佬們」。我們一起來看看他們眼中新的一年會有哪些最重要的臨床試驗結果吧。
一、通用流感疫苗
美國國立衛生研究院已開始對流感疫苗 FluMos-v1 進行首次人體試驗，以評估其安全性和免疫原性。
對此，華盛頓大學蛋白質設計研究所的助理教授 Neil P. King 表示，「FluMos-v1 與現有的季節性流感疫苗一樣，針對幾種不同的流感病毒株産生抗體。與現有的流感疫苗不同，FluMos-v1 疫苗使用鑲嵌納米顆粒免疫原，在同一納米顆粒表面，共同展示來自多種流感病毒的抗原。在我們的臨床前工作中，發現與目前的流感疫苗相比，納米顆粒免疫原引發了更多樣性的保護性抗體。目前，我們對疫苗如何與之前接觸過的流感病毒或疫苗的免疫系統互相作用非常感興趣，這種預先存在的免疫力可能會改變疫苗的性能，這是我們在臨床前尚不了解的」。
（圖源：European Pharmaceutical Review）
二、反義寡核苷酸治療亨廷頓舞蹈症
亨廷頓病是一種遺傳性神經退行性疾病，其特征是不受控制的震顫（舞蹈病）、認知障礙和精神問題。反義寡核苷酸是亨廷頓舞蹈症的一種基因沉默療法。
2021 年 3 月，反義寡核苷酸治療亨廷頓舞蹈症試驗因無效提前結束。盡管遭遇了這種挫折，但至關重要的完整結果還沒有出來。這種反義寡核苷酸同時針對突變型和野生型亨廷頓蛋白 mRNA，這與市場上的其他反義寡核苷酸完全不同。
該臨床試驗結果将首次真正了解降低 RNA 政策的基本方面，包括該藥物如何影響數百名參與者的各種生物标志物，該結果可能會改變反義寡核苷酸可治療的其他疾病的臨床試驗格局。
表1：2022年臨床實驗
（圖源：Nature Medicine）
三、CRISPR 用于治療澱粉樣變性
澱粉樣蛋白是導緻多發性神經病轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性的一個因素，CRISPR-Cas9 基因編輯消除了錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白的産生，這減緩了澱粉樣蛋白的形成。
皇家自由倫敦醫院的腎病專家 Julian Gillmore 說：「25 年來，我一直在研究甲狀腺素運載蛋白澱粉樣變性患者，直到 5 年前，我才觀察到他們的健康狀況下降。幾年前，基因沉默器問世，并改善了患者的預後，這是一個非常重大的進步。但服用基因沉默劑的患者需要終生反複治療，雖然大多數患者病情穩定，但仍有一些患者病情持續惡化。該試驗的初步資料首次表明，基于 CRISPR 的基因療法，可以通過靜脈輸注來編輯肝細胞中的特定基因，預計明年會有完整的結果，這種新的基因編輯療法為患者提供了單劑量藥物後有意義的臨床改善前景」。
（圖源：Acta Pharmaceutica Sinica B）
四、黑熱病的口服治療
東非兒童缺乏友善、安全和有效的黑熱病（也稱為内髒利什曼病）治療方法。被診斷出患有黑熱病的患者如果不接受治療就會死亡。
如今，3 期臨床試驗結果的公布，為治療黑熱病提供了更好的方案。該試驗在埃塞俄比亞、蘇丹、肯亞和東非的烏幹達檢測了米替福新和巴龍黴素的新組合方案，目的是用口服米替福新替代目前治療黑熱病注射用的葡萄糖酸銻鈉成分，這項改進對患者非常重要，因為可以在當地醫療中心進行口服治療。新的、毒性更小的、更容易給藥的方案也将有益于兒童。
Miltefosine plus paromomycin：一種針對黑熱病的口服療法
（圖源：Science Photo Library/Alamy Stock Photo）
五、靶向 sigma 1 受體治療神經退行性疾病
Sigma-1 受體是治療神經退行性疾病的一個有前景的治療靶點，因為當它被各種具有神經保護特性的配體激活時，它通過作為伴侶的作用來穩定幾個細胞内系統的功能。
有幾項使用普利多匹定治療神經退行性疾病的臨床研究正在進行中。普利多匹定是一種口服小分子治療劑，可選擇性靶向 sigma 1 受體，并且在之前的人體臨床試驗中表現出良好的安全性。普利多匹定是唯一一種在 3 期臨床試驗中進行測試的藥物，該試驗将評估亨廷頓病的臨床進展。目前，一項重要的普利多匹定治療肌萎縮側索硬化症的 2/3 期試驗也在進行中。
在過去幾年中，sigma 1 受體在神經退行性疾病中的作用已經确立，并且有相當多的有希望的臨床前資料表明普利多匹定對亨廷頓病和其他神經退行性疾病（如肌萎縮側索）具有保護作用。
六、肌營養不良症的外顯子跳躍治療
外顯子跳躍是杜氏肌營養不良症 (DMD) 更有前景的治療選擇之一。這個想法是使用反義寡核苷酸在突變位點處或旁邊，從前體 mRNA 中剪出標明的外顯子，以便從突變的肌營養不良蛋白基因生成可翻譯的轉錄物。
少數患有杜氏肌營養不良症的男孩，是由 DMD 基因（編碼肌營養不良蛋白）的外顯子 2 重複引起的疾病。這種外顯子重複可以通過使用基于腺相關病毒 9 的載體去除，該載體攜帶非編碼小核 RNA U7 的副本，其序列指向複制外顯子内的剪接供體和受體位點。
這種外顯子跳躍方法是第一個人體試驗，可排除 DMD 外顯子 2 的副本，以及全長野生型肌營養不良蛋白的表達。初步資料顯示，這種病毒基因治療，首次成功表達了全長肌營養不良蛋白。
還有四種針對杜氏肌營養不良症的基因療法正在檢測中，但每一種都需要傳遞編碼工程微肌營養不良蛋白的基因，預計會取得顯著的功能改善。
七、迷幻療法
迷幻療法（有時稱為迷幻輔助心理療法或 PAP）是一種精神病學實踐，它涉及将迷幻物質作為心理治療過程的一部分。在迷幻療法中，迷幻藥的使用通常與談話療法相結合。
神經精神藥理學教授 David Nutt 說，「賽洛西賓（Psilocybin）是一種來自真菌的迷幻劑，在治療心理健康狀況方面顯示出巨大的希望。我對這項裸蓋菇素試驗感到興奮，主要有以下三個原因。首先，它解決了抑郁症對現有療法抵抗的問題。其次，這是一項多中心和多國試驗，這将使研究人員可以在不同的人群中測試迷幻療法。最後，它還将給出一些劑量-效應關系的讀數，因為他們正在測試三種不同劑量的賽洛西賓」。
（圖源：David Buzzard / Alamy Stock Photo）
八、溶瘤病毒
溶瘤病毒是一種優先感染和殺死癌細胞的病毒。當被感染的癌細胞被溶瘤作用破壞時，它們會釋放新的傳染性病毒顆粒或病毒粒子，以幫助破壞剩餘的惡性良性腫瘤。
針對晚期或轉移性實體瘤患者通過瘤内注射給藥 ASP9801 的 1 期臨床研究正在進行中。ASP9801 是一種基因工程溶瘤痘苗病毒，它表達兩種細胞因子——IL-7 和 IL-12，有助于刺激抗惡性良性腫瘤免疫反應。ASP9801 在多種免疫活性小鼠模型中有效，并在直接治療的惡性良性腫瘤和遠處惡性良性腫瘤中均顯示出有希望的結果。這項研究将首次評估這種溶瘤痘苗病毒在癌症患者中的安全性、耐受性和抗惡性良性腫瘤活性。
九、RSV 的長效單克隆抗體
呼吸道合胞病毒（RSV）是嬰兒和兒童嚴重呼吸道感染的主要原因，但目前沒有疫苗。
Nirsevimab 在呼吸道合胞病毒（SV）的 2/3 期 MEDLEY 試驗中顯示出積極的結果。Nirsevimab 是一種單克隆抗體，靶向病毒表面的 F 蛋白，其上帶有 YTE 突變，延長了它的半衰期；這意味着單劑量的抗體可以保護嬰兒抵抗 RSV。
（圖源：Vejthani Hospital）
題圖來源：站酷海洛
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參考資料：
[1]Arnold C. 11 clinical trials that will shape medicine in 2022. Nat Med. 2021 Dec;27(12):2062-2064. doi: 10.1038/s41591-021-01601-5. PMID: 34893772.
[2]Behr M, Zhou J, Xu B, Zhang H. In vivo delivery of CRISPR-Cas9 therapeutics: Progress and challenges. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2150-2171. doi: 10.1016/j.apsb.2021.05.020. Epub 2021 May 26. PMID: 34522582; PMCID: PMC8424283.
[3]Vejthani Hospital. https://www.vejthani.com/about-us/