電影《我不是藥神》中，慢性粒細胞白血病患者的用藥困境一直牽動人心，尤其耐藥是時刻懸在患者頭上的命運巨石，誰也不知道何時、何故就會落下。（視覺中國/圖）
電影《我不是藥神》上映三年半後，影片中慢性粒細胞白血病（下稱慢粒白血病）患者的用藥困境，仍時時牽動人心。
患上一種惡性血液惡性良性腫瘤十分不幸，但慢粒白血病患者仍屬悲劇中的幸運兒。2001年靶向藥物“格列衛”的出現，讓不治之症變成了“慢性病”——國際臨床研究資料顯示，如采用靶向藥物治療，約80％慢粒白血病患者可以存活10年以上，甚至享有跟健康人群一樣的壽命與生活品質。
但耐藥是時刻懸在患者頭上的命運巨石，誰也不知道何時、何故就會落下，一旦患者在經過一代、二代“格列衛”藥物治療均宣告失敗，或是檢出T315I基因突變時，往往會陷入無藥可醫的境地，如不進行骨髓移植，很快就會進入疾病的加速期、急變期，甚至有生命危險。
“破局”的創新藥來自中國。2021年3月，由江蘇亞盛醫藥開發有限公司（下稱亞盛醫藥）自主研發的三代“格列衛”，被國家藥品監督管理局藥審中心（下稱CDE）納入突破性治療品種，于11月25日正式獲批上市，用于治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥并伴有T315I突變的慢粒白血病患者。
2021年12月下旬，在中國醫藥創新促進會主辦的國家“重大新藥創制”專項成果釋出暨奧雷巴替尼（商品名：耐立克）全球首發上市會上，北京大學血液病研究所所長、北京大學人民醫院血液科主任黃曉軍指出，耐立克成功上市“意味着中國慢粒白血病治療原有的耐藥困境被打破，迎來了全新的裡程碑藥物，對臨床醫生和患者的意義巨大”。
改變“無藥可醫”
“命運這趟車，我還不想下車。”在帶病生存18年後，參與“耐立克”臨床試驗的慢粒白血病患者木頭說，他感到自己非常幸運，不僅押對了一個好的主治大夫，還押對了一種藥。“我吃藥這麼長時間一直很好，甚至想有個家了，我希望自己也會有那麼一天，有春暖花開。”
早在1985年，海外科學家即在一系列突破性的基礎研究中發現，費城染色體易位生成的高活性酪氨酸激酶（BCR-ABL）蛋白，是引起慢粒白血病的機制。2001年，靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）正式上市，慢粒白血病的治療方式迎來革新，患者生存率獲得極大提升。
在電影《我不是藥神》中，與木頭一樣的慢粒白血病患者，從印度艱難求購的“救命藥”就是“格列衛”的仿制藥。“格列衛”又稱甲磺酸伊馬替尼片，是瑞士諾華公司研制的第一代TKI，作為全球第一個用于抗癌的分子靶向藥，被譽為人類抗癌史上的一大突破。
大部分慢粒白血病患者都可以從“格列衛”中獲益，但患者必須長期用藥，獲得性耐藥一直是慢粒白血病治療的主要挑戰——有部分患者因耐藥導緻疾病進展甚至死亡。
“在服用伊馬替尼的過程中，約20%-30%的病人出現治療失敗。不到10%的病人出現進展，生存期很有限。”北京大學人民醫院血液科副主任江倩說。其中，BCR-ABL激酶區突變是TKI治療後耐藥的重要機制之一。而T315I突變是最常見的耐藥突變類型，在耐藥慢粒白血病患者中的發生率可達25%左右。
據南方周末記者了解，此次“耐立克”獲批主要基于兩項關鍵性注冊II期臨床研究資料，分别為HQP1351CC201研究、HQP1351CC202研究。江倩介紹，在39個月的中位跟蹤中，入組的101例患者中，有77例患者仍在服藥，療效穩定的患者比例很高。尤其在攜帶T315I突變的CML患者中，有80%病人獲得染色體轉陰，這意味着患者的病情得到了持續、穩定的控制。
而在安全性方面，藥物副作用也較為可控。約有一半患者出現3或4級血小闆減少的不良反應，且随着時間延長，副作用越來越輕。“比如血小闆減少、貧血、白細胞和粒細胞減少等，都是血液惡性良性腫瘤治療過程中常見的、可接受的副作用。另有患者可能出現皮膚色素沉着（皮膚暗沉或出現色斑）、高血脂征等其他的不良反應，但對生活品質影響不大，不會導緻患者停藥。”江倩說。
目前，作為國内“重大新藥創制”專項支援品種，“耐立克”在國内正式獲批上市，标志着全球第二個三代“格列衛”由中國藥企研發成功，解決了國内耐藥患者無藥可醫的困局。
國産新藥“從有到優”
“在前幾天的美國血液學年會（ASH年會）上，當我們公布奧雷巴替尼Ⅰ期研究資料的更新結果時，掌聲熱烈且持久。歐美專家紛紛來郵件詢問，期待很高。這一藥物走向世界是非常有希望的。”江倩說。
如何研發出更安全有效的藥物，解決慢粒白血病耐藥患者臨床急需的用藥難題，是血液惡性良性腫瘤學界最受矚目的議題之一。過去，全球僅有一個三代“格列衛”——普納替尼（Ponatinib）在美國上市，因存在“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風險，曾收到美國FDA的黑框警告，也未進入國内。
此前，基于“耐立克”的臨床有效性及安全性證據，該藥先後在美國、歐盟獲得了孤兒藥資格認定，成為一種同類最佳“Best-in-class”的藥物。
中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖表示，從“十一五”到“十三五”，上市的新藥已經達到了八十多個1類新藥。“而我認為‘耐立克’值得關注，是因為它在是填補臨床空白，展現臨床價值方面，确實有獨到之處。”宋瑞霖說。
宋瑞霖同時指出，國内湧現的衆多“Me too”“Me better”類仿制藥，導緻賽道過于擁堵，競争激烈，創新性和創新價值無法彰顯。“從過去沒有創新藥，到現在有了創新藥，下一步如何實作‘從有到優’的轉型，做更高端的、真正填補臨床空白的創新藥，是擺在中國醫藥創新界面前一道必須回答的問題。”宋瑞霖說。
推動參與醫保談判，提升藥物可及性
自2003年一代“格列衛”在中國上市開始，慢粒白血病患者的年治療費用一度高達30萬。近年來，随着藥品專利到期，仿制藥出現以及國家醫保談判等一系列變革，目前患者一年隻需支付約1500元費用即可。
用于治療慢性粒細胞白血病的抗癌藥物“格列衛”（甲磺酸伊馬替尼片）是一種非常好的靶向藥，對慢性粒細胞白血病患者而言是“救命藥”，藥價昂貴。（視覺中國/圖）
而在患者出現耐藥、治療失敗後，換藥服用二線藥物達沙替尼和尼洛替尼等，則需要支付更高的費用，根據各地不同的醫保報帳政策、選擇國産或進口藥的價格不同，患者自費金額在2萬-10萬元不等。
“病人在治療過程中會出現不同的突變，這也是出現耐藥的原因，其中最不好的突變就是T315I突變，國内目前隻有耐立克這一種藥顯示有效。”黃曉軍在采訪中談到。
過去，攜帶T315I突變的慢粒白血病耐藥患者，隻能從海外購買未在國内上市的普納替尼，因其價格高昂，不少患者隻能購買由孟加拉珠峰制藥廠生産的較便宜的仿制藥，存在違規購藥風險和用藥安全隐患。
根據drugs.com網站顯示的藥品價格，普納替尼（30片，每片10mg）單盒售價為18711美元，約合人民币12萬元。“奧雷巴替尼的零售價約為普納替尼的1/3至1/4。”亞盛醫藥首席商務營運官祝剛介紹。也就是說，單盒零售價格約為3萬多元。
但即便如此，如果要患者完全自費支付藥費，可能仍有不少家庭承擔不起。有患者告訴南方周末記者，“耐立克”在病友群裡的關注與讨論度很高，他已經吃了兩天的藥，每個月需吃一盒，非常盼望這款藥物能夠盡快進入醫保目錄，惠及更多患者。
目前，一個新藥如果進不了醫保目錄就很難進醫院。“而如果新研發上市的創新藥确實是解決臨床急需和救命的，我們還是應該盡可能先實作這些藥的可及和可支付性。”亞盛醫藥董事長、首席執行官楊大俊告訴南方周末記者，這是整個社會層面的問題，而不僅僅涉及某一個部門。
中國科學院院士、國家重大科技專項“重大新藥創制”技術副總師陳凱先在接受南方周末記者專訪時談到，醫藥研發是典型的高投入、高風險型的産業。企業可能需要投入幾十個億，耗費十年甚至更長時間才能研發成功一個藥品，如果上市以後不能得到合理回報，對企業未來的生存與長遠發展非常不利。
“衆多國内企業将市場瞄向海外，但如果産品在國内市場的定價偏低，也會給企業的全球市場定價造成影響，希望國内有關部門能注意到這些問題，推進相關政策不斷完善與發展。”陳凱先告訴南方周末記者。
楊大俊透露，将在2022年下半年，積極推動“耐立克”參與國家醫保談判，目前也在探索創新支付路徑，包括與商業醫保、城市惠民保險合作等，同時已将該藥物投入全國各地的專業藥房，友善患者盡快買到。
南方周末記者崔慧瑩