1856年8月，身為東王的楊秀清假借"天父下凡"的名義逼迫洪秀全讓位，這事不僅僅隻引起了洪秀全的不滿，北王韋昌輝更是提出了要誅殺楊秀清的意思，不過此時的天王對此不予理會。因洪秀全的不理會楊秀清，在背後也動了些手腳，以前線戰況緊急唯有将韋昌輝調離，而自己則在天京謀劃弑君篡位的計劃。
不過這個計劃在還未實作時便事先被洪秀全知曉，為此洪秀全密诏北王以及燕王鏟除東王，韋昌輝在得到任務後帶領三千精兵連夜趕回天京，突襲東王府，手段殘忍的韋昌輝不僅僅斬殺東王還以搜捕"東黨"為由大肆屠殺，血洗南京城。如此殘暴的韋昌輝自然受到惡劣其餘諸王以及士兵的反對，在形勢所逼之下韋昌輝帶兵攻打天王府最終以失敗告終。
而韋昌輝的死也讓這一場天京事變落下了帷幕，這一事件的結束也讓整個太平天國元氣大傷，因為東王引發的篡位事件導緻太平天國損失多員大将以及衆多士兵。為了穩定局面，此時也已疲憊不堪的洪秀全派出石達開前來主持大局。上位的石達開先是針對現狀進行改革，以最大限度清除弊政、聚攏軍心，一時間得到了衆多将士們的愛戴。
而洪秀全在看到石達開深受将士們喜愛之時也漸漸對他産生了疑心，為了牽制住在将士心中地位越來越高的石達開，洪秀全将自己的大哥以及二哥分别立為王。但洪秀全的大哥以及二哥都是碌碌無能之輩，治理國家的事他們是一竅不通，反倒對于排擠良善很有一套，總是依靠着弟弟對自己的信任處處找石達開的麻煩。
起初石達開還會以大局為重對兄弟二人加以忍讓，但時間久了石達開也漸漸能感受到洪秀全對于自己的顧慮，1857年5月脫離了太平天國獨自發展。而石達開的出走讓本來岌岌可危的太平天國瞬時間有了分崩離析的危險。為了緩解局勢的危機洪秀全提拔了一些年輕的将領，讓他們統領軍隊作戰。
這個法子确實穩定住了搖搖欲墜的太平天國，但在提拔青年才幹之時洪秀全的疑心病也越來越重，為了鞏固太平天國始終掌握在洪家人手裡，特地又提拔了自己的堂弟讓他管理軍政事務。他的堂弟與他不太相同，僅僅隻是一介書生，論政事還可以插上手，但是論軍事堂弟可是一竅不通。
但此時的洪秀全早已因為疑心心知大亂，誰都不願相信隻相信自己的親屬，以及身邊較為親近之人。而且為了收買人心還大肆冊封親屬為王，甚至連他的廚師以及車夫都被他冊封為王，據記載洪秀全在當時冊封的王一共多達2700多位，可以說整個朝廷大家的地位皆相同誰都有資格管理朝政，一時間整個太平天國的秩序亂了套。
對于失了心智的洪秀全，身為他手下的李秀成也曾對他苦苦哀求，希望他能看清事實，但面對李秀成的勸誡洪秀全卻對他嚴厲斥責表示其膽小怕事，更是聲稱自己的太平天國如鐵桶般堅固，絲毫不懼怕清軍來犯，沒必要小心做事。最終在他胡亂的指揮下，太平天國走向了滅亡。