1856年8月，身为东王的杨秀清假借"天父下凡"的名义逼迫洪秀全让位，这事不仅仅只引起了洪秀全的不满，北王韦昌辉更是提出了要诛杀杨秀清的意思，不过此时的天王对此不予理会。因洪秀全的不理会杨秀清，在背后也动了些手脚，以前线战况紧急唯有将韦昌辉调离，而自己则在天京谋划弑君篡位的计划。
不过这个计划在还未实现时便事先被洪秀全知晓，为此洪秀全密诏北王以及燕王铲除东王，韦昌辉在得到任务后带领三千精兵连夜赶回天京，突袭东王府，手段残忍的韦昌辉不仅仅斩杀东王还以搜捕"东党"为由大肆屠杀，血洗南京城。如此残暴的韦昌辉自然受到恶劣其余诸王以及士兵的反对，在形势所逼之下韦昌辉带兵攻打天王府最终以失败告终。
而韦昌辉的死也让这一场天京事变落下了帷幕，这一事件的结束也让整个太平天国元气大伤，因为东王引发的篡位事件导致太平天国损失多员大将以及众多士兵。为了稳定局面，此时也已疲惫不堪的洪秀全派出石达开前来主持大局。上位的石达开先是针对现状进行改革，以最大限度清除弊政、聚拢军心，一时间得到了众多将士们的爱戴。
而洪秀全在看到石达开深受将士们喜爱之时也渐渐对他产生了疑心，为了牵制住在将士心中地位越来越高的石达开，洪秀全将自己的大哥以及二哥分别立为王。但洪秀全的大哥以及二哥都是碌碌无能之辈，治理国家的事他们是一窍不通，反倒对于排挤良善很有一套，总是依靠着弟弟对自己的信任处处找石达开的麻烦。
起初石达开还会以大局为重对兄弟二人加以忍让，但时间久了石达开也渐渐能感受到洪秀全对于自己的顾虑，1857年5月脱离了太平天国独自发展。而石达开的出走让本来岌岌可危的太平天国瞬时间有了分崩离析的危险。为了缓解局势的危机洪秀全提拔了一些年轻的将领，让他们统领军队作战。
这个法子确实稳定住了摇摇欲坠的太平天国，但在提拔青年才干之时洪秀全的疑心病也越来越重，为了巩固太平天国始终掌握在洪家人手里，特地又提拔了自己的堂弟让他管理军政事务。他的堂弟与他不太相同，仅仅只是一介书生，论政事还可以插上手，但是论军事堂弟可是一窍不通。
但此时的洪秀全早已因为疑心心知大乱，谁都不愿相信只相信自己的亲属，以及身边较为亲近之人。而且为了收买人心还大肆册封亲属为王，甚至连他的厨师以及车夫都被他册封为王，据记载洪秀全在当时册封的王一共多达2700多位，可以说整个朝廷大家的地位皆相同谁都有资格管理朝政，一时间整个太平天国的秩序乱了套。
对于失了心智的洪秀全，身为他手下的李秀成也曾对他苦苦哀求，希望他能看清事实，但面对李秀成的劝诫洪秀全却对他严厉斥责表示其胆小怕事，更是声称自己的太平天国如铁桶般坚固，丝毫不惧怕清军来犯，没必要小心做事。最终在他胡乱的指挥下，太平天国走向了灭亡。