1234年，宋理宗端平元年，南宋和蒙古軍隊聯手攻克金國皇帝最後的栖身之地——蔡州。崛起于白山黑水，占據中原一百多年的金國就此滅亡。
不久，失去共同敵人的南宋和蒙古兵戎相見，1235年，窩闊台以宋違背盟約為由，遣軍兩路南下進攻南宋。一路由皇子闊出率軍進攻荊襄地區，一路由皇子闊端率軍進攻四川。在蒙古軍隊的連續打擊下，宋軍被迫進行戰略回縮。
宋理宗指令兩淮、沿江、京湖制司在江北、淮西組織屯田，設定保甲，又在兩淮、沿江地區設立遊擊軍。在名将孟珙、餘玠的率領下，依靠江河、山地等不利于戰馬馳騁的地形，修築城堡寨栅工事進行防守，同時在靠近邊界的地區開溝挖渠，建立起縱深防禦體系。
直到1241年窩闊台去世，蒙古軍隊始終未能對南宋形成絕對軍事優勢，就連窩闊台最鐘愛的兒子闊出也死于征宋戰争。此後蒙古和南宋雙方在邊境的攻防戰鬥中各有得失，東線在淮河一線，中線穩定在大别山一帶，西線在四川北部和西部，膠着狀态持續了将近20年之久。
1251年，來自拖雷家族的蒙哥繼位，成為蒙古帝國第四任大汗。一個月後，他任命自己的弟弟，忽必烈總領漠南漢地軍務。漠南即戈壁沙漠以南，泛指從金國手中奪取的中原漢地，至于南到何處并沒有說法。蒙古人自小生活在遼闊的草原，視野一向寬廣，當初成吉思汗給長子術赤的封地就是額爾齊斯河以西，蒙古馬蹄所到之處，意思就是能打到哪裡就算到哪裡。
忽必烈受命總理漠南漢地惟掌軍事，首要任務就是繼續準備軍事征服南宋。從1234年開始，蒙古對南宋已經連續發動了十多年的戰争，前後曆任窩闊台、貴由和蒙哥三位大汗，但始終沒有取得太大的進展，這讓初登汗位的蒙哥很是郁悶。
他說，“
我的父兄們，過去的大汗們，每一個都建立了功業，攻占過某個地區，并且提高了自己的名聲。”
他委派另外一個弟弟旭烈兀發動對波斯的遠征，同時指令忽必烈積極準備對南宋的進攻。
忽必烈身邊的漢人謀士姚樞，分析了1235年以來蒙古軍隊的種種失誤，指出在曆年征戰中，
“軍将唯利剽殺、子女玉帛悉歸其家”
，所掠人民盡沒為私奴。這不僅導緻南宋人民誓死抵抗，而且所下之地
“城無居民，野皆棒莽”
，軍事戰果根本無法鞏固，這決不是安邦定國之策。
他建議忽必烈，變春去秋來、專事擄掠的軍事行動為分屯要地，以守為主，亦戰亦耕的長期戰備，在蒙宋交界地段屯墾戍邊，等到邊備充實，方可有大的作為。
忽必烈覺得姚樞說的很有道理，于是在西起穰鄧（今河南鄧州）的地方駐紮重兵，與襄陽（今湖北襄陽）形成犄角之勢，向東連接配接陳州（今河南淮陽縣）、亳州（今安徽亳州）、清口、桃源（今江蘇泗陽），形成防禦屏障，并伺機進攻南宋。
為了解決這條防線的後勤補給問題，他又在衛州（今河南衛輝）設立轉運司，将糧食通過黃河運輸到淮河前線。
更為重要的是，在南宋頑強防禦的情況下，占領大理可使蒙軍繞到南宋防守單薄的兩廣地區，進而回軍北上，從西南方向包抄夾攻長江中下遊。用蒙古語來說就是所謂的“斡腹”，在狩獵過程中，要通過四面合圍狩捕獵物。在作戰時，他們也應用上了這種合圍戰術，而且捕殺兇猛的動物時，往往要攻擊其柔軟的腹部，更易奏效。
于是，忽必烈前往哈拉和林觐見蒙哥，請求其允許先征大理，從側背形成對南宋的包圍，進而一舉滅宋。
大理國疆域覆寫今天的雲南、貴州、四川西南部、廣西西部，以及緬甸、寮國、越南北部部分地區。它的前身就是唐玄宗時期所建立的南诏國，唐末五代時期，南诏陷入混亂。白族貴族出身的段思平，建立了大理國，比趙匡胤陳橋兵變、黃袍加身還要早二十三年。趙匡胤黃袍加身以後，宣布
“大渡河外非我所有也”
，大理國方得以繼續存在。
1244年，蒙古大汗貴由指令參加征蜀的蒙古軍隊抽調精兵，試圖攻取大理。大理國王段祥興在麗江九禾一帶，與蒙古軍展開激戰，蒙古軍最終無功而返。
1248年冬天，蒙古将領秃懑再次率領軍隊進攻大渡河西岸的岩州（今泸定縣北），試圖從羌人部落中尋路南下攻擊大理，四川制置使餘玠深知蒙軍戰略迂回對宋軍的不利，連派兩路宋軍西征，出國境越過大雪山前後截擊蒙軍。與此同時，播州（今貴州遵義）安撫使楊文（1248年）率領步騎三千，由碉門（四川天全縣北）出雪山之外，宋軍三戰三捷，并在大渡河畔俘獲蒙軍主将秃懑。
雖然已經有了兩次失敗的教訓，但蒙古人對由川西直下大理的各條道路均已了如指掌，而且深知攻滅大理，才是圍困南宋的最後一環，這也正是忽必烈再次向蒙哥提出征伐大理的重要理由。
1254年春天，蒙古軍隊攻陷大理國最後的首都鄯闡，俘獲大理國王段興智，立國三百十六年之久的大理國至此滅亡。
1255年（宋寶祐三年），段興智被押送至漠北，獻上大理國的地圖戶籍，以示歸降蒙古。蒙哥出于穩定雲南局勢的考慮，采用懷柔政策，不加殺戮，而賜予段興智金符，重新封其為“摩诃羅嵯”（梵語“大王”之意，系大理國王原來之稱号），命其回雲南，協同蒙古所委派的官員安撫、管理雲南各族，并繼續征服依阻山谷、堅守城寨而不肯歸附的部族。
為了安撫大理貴族，蒙哥此後又命雲南新設萬戶以下軍政官吏都要接受段氏的“節制”，進而使大理段氏在平定雲南諸部及攻陷安南（今越南）的戰争中起着重要的作用，幫助蒙古人把地盤擴張到今天的東南亞地區。自忽必烈北還後，兀良合台又遣軍進取赤秃哥（今貴州西部）、羅羅斯（今四川涼山地區）等地。自忽必烈總兵出師南征至此曆時兩年，蒙軍平定了大理國五城、八府、四郡之地及烏蠻、白蠻等三十七部落。兀良合台于大理國舊境内設定了十九萬戶府，下面分設千戶、百戶，分管其地，為此後元朝建立雲南行省奠定了基礎。
忽必烈帶領數萬蒙古軍隊從六盤山出發萬裡奔襲，前後曆時兩年，從北方大漠出發中國，抵達蒙古軍隊之前從未踏足的西南邊陲，完成了軍事史上的奇迹般行軍。
700多年以後，1934年10月至1935年10月，中國工農紅軍實施了舉世聞名的萬裡長征，其中最為艱險的路段是從雲南昆明到甯夏六盤山之間的5000多公裡，金沙江、大渡河橫亘其間，雪山、草地、天險臘子口亦分布于此區域。蒙古軍隊的行軍線路與紅軍長征中的這一部分路段基本上重合，隻不過方向是相反的：紅軍是從南往北走，蒙古軍是從北往南走。
忽必烈南征大理所經過的線路，至今仍是中國最難行走的道路，戰馬的損失數目也達到了驚人的四萬匹之多。但也正是因為這是一條沒有人走過的道路，戰役才取得出奇制勝的效果。清代著名學者顧祖禹在其名著《讀史方輿紀要》中評價這次遠征為他所見的最富天才的用兵戰例：
“吾觀從古用兵，出沒恍惚不可端倪者，無如蒙古忽必烈之滅大理也。”