1234年，宋理宗端平元年，南宋和蒙古军队联手攻克金国皇帝最后的栖身之地——蔡州。崛起于白山黑水，占据中原一百多年的金国就此灭亡。
不久，失去共同敌人的南宋和蒙古兵戎相见，1235年，窝阔台以宋违背盟约为由，遣军两路南下进攻南宋。一路由皇子阔出率军进攻荆襄地区，一路由皇子阔端率军进攻四川。在蒙古军队的连续打击下，宋军被迫进行战略回缩。
宋理宗命令两淮、沿江、京湖制司在江北、淮西组织屯田，设置保甲，又在两淮、沿江地区设立游击军。在名将孟珙、余玠的率领下，依靠江河、山地等不利于战马驰骋的地形，修筑城堡寨栅工事进行防守，同时在靠近边界的地区开沟挖渠，建立起纵深防御体系。
直到1241年窝阔台去世，蒙古军队始终未能对南宋形成绝对军事优势，就连窝阔台最钟爱的儿子阔出也死于征宋战争。此后蒙古和南宋双方在边境的攻防战斗中各有得失，东线在淮河一线，中线稳定在大别山一带，西线在四川北部和西部，胶着状态持续了将近20年之久。
1251年，来自拖雷家族的蒙哥继位，成为蒙古帝国第四任大汗。一个月后，他任命自己的弟弟，忽必烈总领漠南汉地军务。漠南即戈壁沙漠以南，泛指从金国手中夺取的中原汉地，至于南到何处并没有说法。蒙古人自小生活在辽阔的草原，视野一向宽广，当初成吉思汗给长子术赤的封地就是额尔齐斯河以西，蒙古马蹄所到之处，意思就是能打到哪里就算到哪里。
忽必烈受命总理漠南汉地惟掌军事，首要任务就是继续准备军事征服南宋。从1234年开始，蒙古对南宋已经连续发动了十多年的战争，前后历任窝阔台、贵由和蒙哥三位大汗，但始终没有取得太大的进展，这让初登汗位的蒙哥很是郁闷。
他说，“
我的父兄们，过去的大汗们，每一个都建立了功业，攻占过某个地区，并且提高了自己的名声。”
他委派另外一个弟弟旭烈兀发动对波斯的远征，同时命令忽必烈积极准备对南宋的进攻。
忽必烈身边的汉人谋士姚枢，分析了1235年以来蒙古军队的种种失误，指出在历年征战中，
“军将唯利剽杀、子女玉帛悉归其家”
，所掠人民尽没为私奴。这不仅导致南宋人民誓死抵抗，而且所下之地
“城无居民，野皆棒莽”
，军事战果根本无法巩固，这决不是安邦定国之策。
他建议忽必烈，变春去秋来、专事掳掠的军事行动为分屯要地，以守为主，亦战亦耕的长期战备，在蒙宋交界地段屯垦戍边，等到边备充实，方可有大的作为。
忽必烈觉得姚枢说的很有道理，于是在西起穰邓（今河南邓州）的地方驻扎重兵，与襄阳（今湖北襄阳）形成犄角之势，向东连接陈州（今河南淮阳县）、亳州（今安徽亳州）、清口、桃源（今江苏泗阳），形成防御屏障，并伺机进攻南宋。
为了解决这条防线的后勤补给问题，他又在卫州（今河南卫辉）设立转运司，将粮食通过黄河运输到淮河前线。
更为重要的是，在南宋顽强防御的情况下，占领大理可使蒙军绕到南宋防守单薄的两广地区，进而回军北上，从西南方向包抄夹攻长江中下游。用蒙古语来说就是所谓的“斡腹”，在狩猎过程中，要通过四面合围狩捕猎物。在作战时，他们也应用上了这种合围战术，而且捕杀凶猛的动物时，往往要攻击其柔软的腹部，更易奏效。
于是，忽必烈前往哈拉和林觐见蒙哥，请求其允许先征大理，从侧背形成对南宋的包围，从而一举灭宋。
大理国疆域覆盖今天的云南、贵州、四川西南部、广西西部，以及缅甸、老挝、越南北部部分地区。它的前身就是唐玄宗时期所建立的南诏国，唐末五代时期，南诏陷入混乱。白族贵族出身的段思平，建立了大理国，比赵匡胤陈桥兵变、黄袍加身还要早二十三年。赵匡胤黄袍加身以后，宣布
“大渡河外非我所有也”
，大理国方得以继续存在。
1244年，蒙古大汗贵由命令参加征蜀的蒙古军队抽调精兵，试图攻取大理。大理国王段祥兴在丽江九禾一带，与蒙古军展开激战，蒙古军最终无功而返。
1248年冬天，蒙古将领秃懑再次率领军队进攻大渡河西岸的岩州（今泸定县北），试图从羌人部落中寻路南下攻击大理，四川制置使余玠深知蒙军战略迂回对宋军的不利，连派两路宋军西征，出国境越过大雪山前后截击蒙军。与此同时，播州（今贵州遵义）安抚使杨文（1248年）率领步骑三千，由碉门（四川天全县北）出雪山之外，宋军三战三捷，并在大渡河畔俘获蒙军主将秃懑。
虽然已经有了两次失败的教训，但蒙古人对由川西直下大理的各条道路均已了如指掌，而且深知攻灭大理，才是围困南宋的最后一环，这也正是忽必烈再次向蒙哥提出征伐大理的重要理由。
1254年春天，蒙古军队攻陷大理国最后的首都鄯阐，俘获大理国王段兴智，立国三百十六年之久的大理国至此灭亡。
1255年（宋宝祐三年），段兴智被押送至漠北，献上大理国的地图户籍，以示归降蒙古。蒙哥出于稳定云南局势的考虑，采用怀柔政策，不加杀戮，而赐予段兴智金符，重新封其为“摩诃罗嵯”（梵语“大王”之意，系大理国王原来之称号），命其回云南，协同蒙古所委派的官员安抚、管理云南各族，并继续征服依阻山谷、坚守城寨而不肯归附的部族。
为了安抚大理贵族，蒙哥此后又命云南新设万户以下军政官吏都要接受段氏的“节制”，从而使大理段氏在平定云南诸部及攻陷安南（今越南）的战争中起着重要的作用，帮助蒙古人把地盘扩张到今天的东南亚地区。自忽必烈北还后，兀良合台又遣军进取赤秃哥（今贵州西部）、罗罗斯（今四川凉山地区）等地。自忽必烈总兵出师南征至此历时两年，蒙军平定了大理国五城、八府、四郡之地及乌蛮、白蛮等三十七部落。兀良合台于大理国旧境内设置了十九万户府，下面分设千户、百户，分管其地，为此后元朝建立云南行省奠定了基础。
忽必烈带领数万蒙古军队从六盘山出发万里奔袭，前后历时两年，从北方大漠出发中国，抵达蒙古军队之前从未踏足的西南边陲，完成了军事史上的奇迹般行军。
700多年以后，1934年10月至1935年10月，中国工农红军实施了举世闻名的万里长征，其中最为艰险的路段是从云南昆明到宁夏六盘山之间的5000多公里，金沙江、大渡河横亘其间，雪山、草地、天险腊子口亦分布于此区域。蒙古军队的行军线路与红军长征中的这一部分路段基本上重合，只不过方向是相反的：红军是从南往北走，蒙古军是从北往南走。
忽必烈南征大理所经过的线路，至今仍是中国最难行走的道路，战马的损失数目也达到了惊人的四万匹之多。但也正是因为这是一条没有人走过的道路，战役才取得出奇制胜的效果。清代著名学者顾祖禹在其名著《读史方舆纪要》中评价这次远征为他所见的最富天才的用兵战例：
“吾观从古用兵，出没恍惚不可端倪者，无如蒙古忽必烈之灭大理也。”