ASCO晚期肠癌新进展，袁瑛教授解析免疫治疗五大临床启示

本文作者/浙江大学医学院附属第二医院 袁瑛 胡涵光 钟晨菡

asco 2020年的asco会议降下帷幕，盘盘点点，今年结直肠癌领域在围手术期和晚期姑息治疗领域都收获了不少。现将免疫治疗相关内容进行归纳，包括msi-h的患者和mss的患者，选择一些可能对临床实践有帮助的重点研究与大家分享。

今年结直肠癌领域中最闪亮的研究花落免疫治疗，是keynote-177研究。之前的研究数据告诉我们，msi-h患者是免疫治疗最受益的人群，csco指南对msi-h的患者的姑息二线及二线以上治疗均推荐了pd-1的治疗。但是，在姑息一线治疗时，msi-h患者是应该立刻采用pd-1治疗，还是应该先采用常规的化疗联合靶向治疗呢？keynote-177就是来回答这个问题的。

【lba4：keynote-177（免疫msi-h）】

keynote-177针对初治的晚期msi-h的结直肠癌患者，该研究分成两组，一组采用单药帕博利珠单抗(200mg，每3周一次)，另一组采用了遵循指南医生选择的化疗±靶向方案，其中18.9%的患者采用单纯的两药化疗folfox或者folfiri。此外，该研究允许一线化疗±靶向治疗进展后交叉到帕博利珠单抗组，研究中36%的患者交叉到了帕博利珠单抗，加上36例患者在研究外使用了帕博利珠单抗，所以整体有59%的患者在化疗±靶向治疗进展后使用了pd-1。本主要研究终点是无进展生存(pfs)。

结果提示，两组pfs差别十分明显，化疗±靶向治疗组pfs是8.2个月，帕博利珠单抗单药组pfs为16.5个月，达到一个翻倍的提高。从总体有效率(orr)的数据上看，化疗±靶向治疗组有效率是33.1%，帕博利珠单抗单药组的有效率为43.8%。从不良反应的角度来看，3度及以上的不良反应，化疗±靶向治疗组为66%，帕博利珠单抗单药组为22%

因此，从keynote-177研究结果显示，对于msi-h的初治mcrc患者，免疫治疗pd-1完胜常规的化疗±靶向治疗。

【4040：checkmate-142（免疫msi-h）】

checkmate-142研究是一个多队列研究，针对msi-h的患者围绕着nivolumab单抗展开。其中的一个队列是在晚期一线治疗中采用nivolumab单抗(3mg/kg，每2周一次)联合小剂量ipilimumab单抗(1mg/kg，每6周一次)，本次asco会议中更新了长期随访的结果。虽然整个队列仅纳入45名患者，但orr达到69%，2年pfs达到74%。

keynote-177和checkmate-142研究均是在msi-h患者的晚期一线治疗采用免疫治疗的研究。

我们将两个研究的数据进行横向对比，得到四点临床启示：

1、在msi-h患者中，晚期一线的化疗±靶向治疗将被免疫检查点抑制剂取代，国内外指南都将被改写。

2、研究提示，msi-h患者是一群特殊的患者，他们的治疗将与其他患者完全不同，免疫检查点抑制剂的治疗对这些患者开启了一条崭新的治疗之路，chemo-free也许会成为现实。msi的检测应更加得到重视，初诊即应该检测明确。

3、keynote-177研究中的化疗±靶向组一线治疗pfs仅为 8.2个月，orr 仅为33.1%，比普通人群的常规一线治疗的疗效差，提示msi-h患者对常规化疗±靶向有效的可能性较mss患者低。

4、横向对比keynote-177和checkmate-142研究数据，提示双免联合治疗可能比单免治疗疗效更优。

由于临床实践中，仅有5%左右的mcrc患者拥有msi-h的表型，而绝大部分患者是mss的状态。所以，接下去我们将目光转移到mss结直肠癌患者免疫治疗上。单药免疫检查点抑制剂对mss患者无效，这已经是一个不争的事实。

如何突破这些患者的疗效是这些年来来一直在努力的方向。2019年asco会议报导了regonivo研究，即联合纳武单抗和瑞戈非尼治疗经标准治疗失败的后线复治的mcrc患者，在25例mcrc患者尚获得了33%的有效率，一时间得到了广泛的关注。

今年asco中，我们依然可以看到不少探索性研究，联合免疫检查点抑制剂和其他药物，期望对mss患者有所突破。其中3006是个姑息一线治疗研究，其他都是后线治疗研究。

【3006：folfox+德瓦鲁单抗+ctla4（免疫mss）】

本研究为ib/ii期的探索性研究。针对mss mcrc患者的一线治疗，采用传统的folfox化疗联合pd-l1抑制剂(德瓦鲁单抗)及ctla4抑制剂(tremelimumab)，即双免疫治疗。本研究中，folfox运用6个周期；德瓦鲁单抗每两周一次，直至肿瘤进展或者毒性不耐受；tremelimumab每4周一次，共用4次。本研究仅纳入16例患者，但其结果让人振奋人心。folfox+pd-l1+ctla-4组中，orr 62%，dcr87.5%，其中25%患者达到完全缓解(cr)。

接下去，我们再简单分享3个抗血管小分子tki类药物与pd-1/pd-l1抑制剂联合在晚期肠癌后线治疗的研究结果。

【4019：regomune研究（reg+ave）（免疫mss）】

这是一个非msi-h患者的单臂ii期研究，运用瑞戈非尼(160 mg qd，服用3周停用1周)联合pd-l1抑制剂(avelumab, 10 mg/kg每2周一次)。本研究共入组48 例患者，均为标准治疗失败患者。40 例可评价患者疗效：23 例(57.5%) 疾病稳定(sd)，含12 例 (30%) 肿瘤负荷减小；17 例(42.5%) 疾病进展(pd) ；中位pfs 3.6个月，中位os 10.8 个月，应该说该结果不尽如人意。

【4028：呋喹替尼+信迪利单抗（免疫）】

这是一项来自中国的研究，共入组52例复治mcrc患者，运用呋喹替尼(3mg，服用3周停用1周)+信迪利单抗(200mg q3w)。其研究主要结果为：orr：15.38% (8/52)，dcr：57.6%(30/52), 中位pfs为108天。

【4031：mek抑制剂+贝伐+帕博丽珠单抗（免疫）】

这是一个针对标准治疗失败的mss mcrc患者的临床研究，运用mek抑制剂binimetinib(45mg po bid)联合帕博丽珠单抗(200mg iv q3w)和贝伐珠单抗 (7.5mg/kg iv q3w)的ii期单臂研究。主要终点为安全性、耐受性和orr。报道的21 例患者均为mss型，其中10例kras/nras突变,11例ras野生型。17例患者的疗效：pr 2 例(12%)，sd 14 例(82%)，dcr 16例(94%)，1例出现pd。

从keynote-177和checkmate-142这两个研究可以看出：msi-h患者的姑息一线治疗，单药pd-1优于目前指南推荐的化疗±靶向治疗，且双免治疗可能更佳。

而对于mss患者，今年还没有大的突破。但是姑息一线治疗的folfox+德瓦鲁单抗+ctla4治疗虽然病例数很少，但其在一线治疗的前景还是不错的；后线治疗的mek抑制剂+贝伐珠单抗+帕博丽珠单抗，这个研究也值得期待。如果后续可以有更大样本量的积累和验证，那么mss患者的免疫治疗突破也不是梦。

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