ASCO晚期腸癌新進展，袁瑛教授解析免疫治療五大臨床啟示

本文作者/浙江大學醫學院附屬第二醫院 袁瑛 胡涵光 鐘晨菡

asco 2020年的asco會議降下帷幕，盤盤點點，今年結直腸癌領域在圍手術期和晚期姑息治療領域都收獲了不少。現将免疫治療相關内容進行歸納，包括msi-h的患者和mss的患者，選擇一些可能對臨床實踐有幫助的重點研究與大家分享。

今年結直腸癌領域中最閃亮的研究花落免疫治療，是keynote-177研究。之前的研究資料告訴我們，msi-h患者是免疫治療最受益的人群，csco指南對msi-h的患者的姑息二線及二線以上治療均推薦了pd-1的治療。但是，在姑息一線治療時，msi-h患者是應該立刻采用pd-1治療，還是應該先采用正常的化療聯合靶向治療呢？keynote-177就是來回答這個問題的。

【lba4：keynote-177（免疫msi-h）】

keynote-177針對初治的晚期msi-h的結直腸癌患者，該研究分成兩組，一組采用單藥帕博利珠單抗(200mg，每3周一次)，另一組采用了遵循指南醫生選擇的化療±靶向方案，其中18.9%的患者采用單純的兩藥化療folfox或者folfiri。此外，該研究允許一線化療±靶向治療進展後交叉到帕博利珠單抗組，研究中36%的患者交叉到了帕博利珠單抗，加上36例患者在研究外使用了帕博利珠單抗，是以整體有59%的患者在化療±靶向治療進展後使用了pd-1。本主要研究終點是無進展生存(pfs)。

結果提示，兩組pfs差别十分明顯，化療±靶向治療組pfs是8.2個月，帕博利珠單抗單藥組pfs為16.5個月，達到一個翻倍的提高。從總體有效率(orr)的資料上看，化療±靶向治療組有效率是33.1%，帕博利珠單抗單藥組的有效率為43.8%。從不良反應的角度來看，3度及以上的不良反應，化療±靶向治療組為66%，帕博利珠單抗單藥組為22%

是以，從keynote-177研究結果顯示，對于msi-h的初治mcrc患者，免疫治療pd-1完勝正常的化療±靶向治療。

【4040：checkmate-142（免疫msi-h）】

checkmate-142研究是一個多隊列研究，針對msi-h的患者圍繞着nivolumab單抗展開。其中的一個隊列是在晚期一線治療中采用nivolumab單抗(3mg/kg，每2周一次)聯合小劑量ipilimumab單抗(1mg/kg，每6周一次)，本次asco會議中更新了長期随訪的結果。雖然整個隊列僅納入45名患者，但orr達到69%，2年pfs達到74%。

keynote-177和checkmate-142研究均是在msi-h患者的晚期一線治療采用免疫治療的研究。

我們将兩個研究的資料進行橫向對比，得到四點臨床啟示：

1、在msi-h患者中，晚期一線的化療±靶向治療将被免疫檢查點抑制劑取代，國内外指南都将被改寫。

2、研究提示，msi-h患者是一群特殊的患者，他們的治療将與其他患者完全不同，免疫檢查點抑制劑的治療對這些患者開啟了一條嶄新的治療之路，chemo-free也許會成為現實。msi的檢測應更加得到重視，初診即應該檢測明确。

3、keynote-177研究中的化療±靶向組一線治療pfs僅為 8.2個月，orr 僅為33.1%，比普通人群的正常一線治療的療效差，提示msi-h患者對正常化療±靶向有效的可能性較mss患者低。

4、橫向對比keynote-177和checkmate-142研究資料，提示雙免聯合治療可能比單免治療療效更優。

由于臨床實踐中，僅有5%左右的mcrc患者擁有msi-h的表型，而絕大部分患者是mss的狀态。是以，接下去我們将目光轉移到mss結直腸癌患者免疫治療上。單藥免疫檢查點抑制劑對mss患者無效，這已經是一個不争的事實。

如何突破這些患者的療效是這些年來來一直在努力的方向。2019年asco會議報導了regonivo研究，即聯合納武單抗和瑞戈非尼治療經标準治療失敗的後線複治的mcrc患者，在25例mcrc患者尚獲得了33%的有效率，一時間得到了廣泛的關注。

今年asco中，我們依然可以看到不少探索性研究，聯合免疫檢查點抑制劑和其他藥物，期望對mss患者有所突破。其中3006是個姑息一線治療研究，其他都是後線治療研究。

【3006：folfox+德瓦魯單抗+ctla4（免疫mss）】

本研究為ib/ii期的探索性研究。針對mss mcrc患者的一線治療，采用傳統的folfox化療聯合pd-l1抑制劑(德瓦魯單抗)及ctla4抑制劑(tremelimumab)，即雙免疫治療。本研究中，folfox運用6個周期；德瓦魯單抗每兩周一次，直至惡性良性腫瘤進展或者毒性不耐受；tremelimumab每4周一次，共用4次。本研究僅納入16例患者，但其結果讓人振奮人心。folfox+pd-l1+ctla-4組中，orr 62%，dcr87.5%，其中25%患者達到完全緩解(cr)。

接下去，我們再簡單分享3個抗血管小分子tki類藥物與pd-1/pd-l1抑制劑聯合在晚期腸癌後線治療的研究結果。

【4019：regomune研究（reg+ave）（免疫mss）】

這是一個非msi-h患者的單臂ii期研究，運用瑞戈非尼(160 mg qd，服用3周停用1周)聯合pd-l1抑制劑(avelumab, 10 mg/kg每2周一次)。本研究共入組48 例患者，均為标準治療失敗患者。40 例可評價患者療效：23 例(57.5%) 疾病穩定(sd)，含12 例 (30%) 惡性良性腫瘤負荷減小；17 例(42.5%) 疾病進展(pd) ；中位pfs 3.6個月，中位os 10.8 個月，應該說該結果不盡如人意。

【4028：呋喹替尼+信迪利單抗（免疫）】

這是一項來自中國的研究，共入組52例複治mcrc患者，運用呋喹替尼(3mg，服用3周停用1周)+信迪利單抗(200mg q3w)。其研究主要結果為：orr：15.38% (8/52)，dcr：57.6%(30/52), 中位pfs為108天。

【4031：mek抑制劑+貝伐+帕博麗珠單抗（免疫）】

這是一個針對标準治療失敗的mss mcrc患者的臨床研究，運用mek抑制劑binimetinib(45mg po bid)聯合帕博麗珠單抗(200mg iv q3w)和貝伐珠單抗 (7.5mg/kg iv q3w)的ii期單臂研究。主要終點為安全性、耐受性和orr。報道的21 例患者均為mss型，其中10例kras/nras突變,11例ras野生型。17例患者的療效：pr 2 例(12%)，sd 14 例(82%)，dcr 16例(94%)，1例出現pd。

從keynote-177和checkmate-142這兩個研究可以看出：msi-h患者的姑息一線治療，單藥pd-1優于目前指南推薦的化療±靶向治療，且雙免治療可能更佳。

而對于mss患者，今年還沒有大的突破。但是姑息一線治療的folfox+德瓦魯單抗+ctla4治療雖然病例數很少，但其在一線治療的前景還是不錯的；後線治療的mek抑制劑+貝伐珠單抗+帕博麗珠單抗，這個研究也值得期待。如果後續可以有更大樣本量的積累和驗證，那麼mss患者的免疫治療突破也不是夢。

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