第三代表皮生长因子受体（egfr）酪氨酸激酶抑制剂（tki）奥西替尼在晚期egfr突变的非小细胞肺癌（nsclc）患者的治疗中取得了显著成功。然而，靶向治疗的主要局限性之一是肿瘤反应不持久，患者不可避免地会产生耐药性。因此，对于奥西替尼的耐药机制以及后续的治疗方案的探索是近年研究的热点。
奥西替尼耐药后，t790m/c797s突变是最常见的突变。在aura3研究中关于奥西替尼二线治疗耐药后分析如下：
获得性egfr突变: 21%；
met扩增: 19%；
细胞周期基因变化: 12%；
her2扩增: 5%；
pik3ca扩增/突变: 5%；
致癌基因融合: 4%；
braf v600e: 3%。
t790m/c797s顺式突变（cis-）是指两个基因位于同一条dna链上，t79om/c7975反式突变（trans-）则是两个基因位于不同的dna链上。
2021年4月28日，《europe pmc》文献数据库报道了一例在出现t790m+c797s顺式突变后，使用2个疗程的奥西替尼联合安罗替尼和化疗治疗后进行奥西替尼联合安罗替尼的维持治疗获益的案例，该患者总生存期达39个月！
一名52岁女性患者，2017年6月因咳痰1个月入院就诊，ps评分1分。行胸部电脑断层扫描（ct）发现右下肺实变伴右侧胸腔积液及双肺散在粟粒性混浊。患者随后接受纤维支气管镜检查，诊断为iv期（ctxnxm1），组织病理学诊断为腺癌。
经基因检测发现组织中存在egfr第19外显子缺失（19del）。随后，便给予患者吉非替尼作为一线治疗。2017年9月，影像检查显示病灶达到部分缓解（pr），无进展生存期（pfs）为7个月。
2018年1月，胸部ct显示右下肺多发结节、右侧胸腔积液、肺感染。疾病出现进展。
疾病进展后患者行血液样本检测，发现egfr 19 del（pe746_a750del，等位基因频率（af）：0.07％）和t790m（af：0.16％）的共同突变。患者随后于同年2月改用奥西替尼，获得部分缓解，无进展生存期为10个月。
同年12月，患者出现病情进展，胸部ct显示右肺病变扩大，胸腔积液增多，右肺不张。
对血浆和胸腔积液样本进行相同的ngs检测，两样本均显示egfr 19del和t790m+c797s（反式突变），其中egfr 19 del（af：0.24%），t790m （af：0.20％），c797s（af：0.38％）。
2019年1月，患者开始接受奥西替尼（80mg，每天一次）联合吉非替尼（250 mg，每天一次）作为三线治疗。一个月后复查，右肺病灶缩小，胸腔积液减少，仅出现很少的副作用，如甲沟炎和皮疹。整体疗效评估为部分缓解，无进展生存期为8个月。
2019年9月，疾病出现进展，影像检查显示右下叶支气管截短，右侧胸腔积液增多，右肺多发结节，肺部感染加重。
再次进行ngs检测显示egfr 19del、t790m+c797s（顺式突变），其中egfr 19 del（af：0.62％），t790m （af：0.45％），c797s（af：0.57％）。
患者随后接受奥西替尼+安罗替尼+培美曲塞+顺铂治疗方案。经过一个周期的治疗，右肺病灶缩小，胸腔积液减少，右肺感染也得到缓解。经过两个周期的联合治疗，顺铂因严重的胃肠道副作用而停用。
2019年12月，复查ct显示持续获得部分缓解。随后接受奥西替尼联合安罗替尼维持治疗，直到2020年5月出现疾病进展。
2020年6月，患者再次行ngs检测，意外的是，发现egfr 19del、t790m+c797s（顺式+反式共突变），其中egfr 19 del（af：0.68％），t790m （af：0.49％），c797s顺式（af：0.24％）及c797s反式 (af: 0.12%) 。
于是，患者开始接受贝伐珠单抗+白蛋白结合紫杉醇治疗。治疗一段时间后，胸闷、气短症状减轻，精神状态和食欲得到改善。但两个周期后，由于身体状况不佳，治疗终止。不幸的是，患者于2020年8月去世，总生存期（os）为39个月。
图注：患者治疗史及肿瘤病变反应时间线
图注：治疗过程中egfr c797s和egfr t790m突变的等位基因背景和频率
该案例为奥西替尼联合安罗替尼治疗c797s顺式突变的的潜在疗效提供了首个临床证据！而且，也凸显了动态监测奥西替尼耐药后的突变状态的重要性，这可能为患者提供更多的靶向治疗机会，改善奥西替尼进展后的生存时间。
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