第三代表皮生長因子受體（egfr）酪氨酸激酶抑制劑（tki）奧西替尼在晚期egfr突變的非小細胞肺癌（nsclc）患者的治療中取得了顯著成功。然而，靶向治療的主要局限性之一是惡性良性腫瘤反應不持久，患者不可避免地會産生耐藥性。是以，對于奧西替尼的耐藥機制以及後續的治療方案的探索是近年研究的熱點。
奧西替尼耐藥後，t790m/c797s突變是最常見的突變。在aura3研究中關于奧西替尼二線治療耐藥後分析如下：
獲得性egfr突變: 21%；
met擴增: 19%；
細胞周期基因變化: 12%；
her2擴增: 5%；
pik3ca擴增/突變: 5%；
緻癌基因融合: 4%；
braf v600e: 3%。
t790m/c797s順式突變（cis-）是指兩個基因位于同一條dna鍊上，t79om/c7975反式突變（trans-）則是兩個基因位于不同的dna鍊上。
2021年4月28日，《europe pmc》文獻資料庫報道了一例在出現t790m+c797s順式突變後，使用2個療程的奧西替尼聯合安羅替尼和化療治療後進行奧西替尼聯合安羅替尼的維持治療獲益的案例，該患者總生存期達39個月！
一名52歲女性患者，2017年6月因咳痰1個月入院就診，ps評分1分。行胸部電腦斷層掃描（ct）發現右下肺實變伴右側胸腔積液及雙肺散在粟粒性混濁。患者随後接受纖維支氣管鏡檢查，診斷為iv期（ctxnxm1），組織病理學診斷為腺癌。
經基因檢測發現組織中存在egfr第19外顯子缺失（19del）。随後，便給予患者吉非替尼作為一線治療。2017年9月，影像檢查顯示病竈達到部分緩解（pr），無進展生存期（pfs）為7個月。
2018年1月，胸部ct顯示右下肺多發結節、右側胸腔積液、肺感染。疾病出現進展。
疾病進展後患者行血液樣本檢測，發現egfr 19 del（pe746_a750del，等位基因頻率（af）：0.07％）和t790m（af：0.16％）的共同突變。患者随後于同年2月改用奧西替尼，獲得部分緩解，無進展生存期為10個月。
同年12月，患者出現病情進展，胸部ct顯示右肺病變擴大，胸腔積液增多，右肺不張。
對血漿和胸腔積液樣本進行相同的ngs檢測，兩樣本均顯示egfr 19del和t790m+c797s（反式突變），其中egfr 19 del（af：0.24%），t790m （af：0.20％），c797s（af：0.38％）。
2019年1月，患者開始接受奧西替尼（80mg，每天一次）聯合吉非替尼（250 mg，每天一次）作為三線治療。一個月後複查，右肺病竈縮小，胸腔積液減少，僅出現很少的副作用，如甲溝炎和皮疹。整體療效評估為部分緩解，無進展生存期為8個月。
2019年9月，疾病出現進展，影像檢查顯示右下葉支氣管截短，右側胸腔積液增多，右肺多發結節，肺部感染加重。
再次進行ngs檢測顯示egfr 19del、t790m+c797s（順式突變），其中egfr 19 del（af：0.62％），t790m （af：0.45％），c797s（af：0.57％）。
患者随後接受奧西替尼+安羅替尼+培美曲塞+順鉑治療方案。經過一個周期的治療，右肺病竈縮小，胸腔積液減少，右肺感染也得到緩解。經過兩個周期的聯合治療，順鉑因嚴重的胃腸道副作用而停用。
2019年12月，複查ct顯示持續獲得部分緩解。随後接受奧西替尼聯合安羅替尼維持治療，直到2020年5月出現疾病進展。
2020年6月，患者再次行ngs檢測，意外的是，發現egfr 19del、t790m+c797s（順式+反式共突變），其中egfr 19 del（af：0.68％），t790m （af：0.49％），c797s順式（af：0.24％）及c797s反式 (af: 0.12%) 。
于是，患者開始接受貝伐珠單抗+白蛋白結合紫杉醇治療。治療一段時間後，胸悶、氣短症狀減輕，精神狀态和食欲得到改善。但兩個周期後，由于身體狀況不佳，治療終止。不幸的是，患者于2020年8月去世，總生存期（os）為39個月。
圖注：患者治療史及惡性良性腫瘤病變反應時間線
圖注：治療過程中egfr c797s和egfr t790m突變的等位基因背景和頻率
該案例為奧西替尼聯合安羅替尼治療c797s順式突變的的潛在療效提供了首個臨床證據！而且，也凸顯了動态監測奧西替尼耐藥後的突變狀态的重要性，這可能為患者提供更多的靶向治療機會，改善奧西替尼進展後的生存時間。
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