张峰发明了一种新的mRNA递送技术，以转化人体自身的逆转录病毒样蛋白

编写|王聪

在整个进化过程中，逆转录病毒和逆转录病毒已经将它们的遗传密码插入哺乳动物基因组中。尽管这些整合的病毒序列中有许多对宿主基因组的完整性构成威胁，但有些已被哺乳动物细胞重组，在发育中起重要作用。大约8%的人类基因组是古代感染人类的逆转录病毒的残留物。

目前，人类基因疗法中应用的递送载体，主要是慢病毒、腺病毒、腺相关病毒（AAV），以及脂质纳米颗粒（LNP）等，但这些递送载体中有一些会随机整合到基因组中，有些效率低下，有的会导致不必要的免疫反应。

整个生物医学界正在努力开发新的和更强大的分子疗法，但准确有效地将它们输送到细胞是具有挑战性的。今天，张峰为这些挑战带来了全新的答案。

2021年8月19日，张峰的团队发表了一篇题为"嘉年华逆转录病毒样蛋白PEG10包装其mRNA，可以在国际领先的学术期刊《科学》杂志上进行mRNA递送的分型研究论文。

该团队开发了一种新的RNA递送平台SEND，该平台以逆转录病毒样蛋白PEG10为中心，该蛋白与自身的mRNA结合并在其周围形成球形保护袋。该团队将其设计为包装和递送RNA。

该团队使用END系统将crispr-Cas9基因编辑系统传递给小鼠和人类细胞，并成功编辑了靶基因。这将为基因治疗提供一种新的递送载体，而SEND系统使用人体中的成分自组装成病毒颗粒，导致更少的免疫反应，并且比其他递送载体更安全。

Zhang说，Send技术可以补充现有的病毒递送载体和脂质纳米颗粒，以扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。

灵感来自逆转录转座器

PEG10蛋白天然存在于人类中，起源于"逆转录转座器"，这是一种类似病毒的遗传成分，在数百万年前融入了人类祖先的基因组中。随着时间的推移，PEG10已被人体吸收，成为对生命至关重要的蛋白质库的一部分。

四年前，研究人员发现，逆转录转座的另一个来源ARC能够形成病毒样结构并参与RNA在细胞之间的转移。尽管这些研究表明，逆转录转座蛋白可能被设计为递送平台，但科学家们尚未成功地使用这些蛋白来包装和递送哺乳动物细胞中的特定RNA。

为了探索逆转录转座器作为基因递送平台的潜力，张峰的团队开始在人类基因组中系统地寻找这种类型的蛋白质，寻找可能形成保护性囊的蛋白质。经过初步分析，张峰的团队发现，人类基因中的48种基因编码蛋白可能具有这种能力，其中19种同时存在于小鼠和人类体内。

在体外细胞实验中，张峰的团队发现，这些蛋白质中最有希望的是PEG10，它释放PEG10颗粒，并且这些PEG10颗粒中的大多数都含有自己的mRNA，这表明PEG10可能能够包装特定的RNA分子。

开发交付平台

为了开发PEG10作为递送平台，张峰的团队修改了PEG10，首先在PEG10的mRNA序列中找到识别和包装其RNA的序列，然后修改PEG10蛋白和mRNA序列，使PEG10可以选择性地包装RNA。然后，研究小组用融合蛋白修饰PEG10蛋白，以促进其与细胞膜的融合，并帮助它更好地进入细胞。

通过这一系列修饰，PEG10有望靶向特定类型的细胞，组织或器官并递送RNA。

促进基因治疗

SEND系统由体内天然存在的蛋白质组成，这意味着它可能不会引发免疫反应。如果进一步的研究证实这一点，END有望成为一种可重复使用的基因治疗递送载体，副作用最小。

张峰的团队使用END成功地将mRNA形式的crispr-Cas9系统递送到人类和小鼠细胞中，并编辑特定的基因。接下来，张峰的团队将在动物中进一步测试END，并进一步对其进行修改，以使系统能够将mRNA递送到组织和细胞。

该论文的主要作者，张峰实验室的博士后学生Michael Segel表示，PEG10并不是唯一具有转移RNA能力的人。这也令人兴奋，因为这项研究表明，体内可能还有其他RNA转移系统也可用于治疗目的。

张说，研究表明，我们可以在人体内使用PEG10和其他类似的蛋白质来设计新的递送载体并开发新的基因疗法。

这种新的递送平台END在细胞模型中运行良好，并且随着它的发展，可以为广泛的分子药物开辟一类新的递送方法，包括基因编辑和基因替代。SEND技术还将补充病毒递送载体和脂质纳米颗粒，以进一步扩展向细胞递送基因和编辑疗法的工具箱。