編寫|王聰
在整個進化過程中，逆轉錄病毒和逆轉錄病毒已經将它們的遺傳密碼插入哺乳動物基因組中。盡管這些整合的病毒序列中有許多對宿主基因組的完整性構成威脅，但有些已被哺乳動物細胞重組，在發育中起重要作用。大約8%的人類基因組是古代感染人類的逆轉錄病毒的殘留物。
目前，人類基因療法中應用的遞送載體，主要是慢病毒、腺病毒、腺相關病毒（AAV），以及脂質納米顆粒（LNP）等，但這些遞送載體中有一些會随機整合到基因組中，有些效率低下，有的會導緻不必要的免疫反應。
整個生物醫學界正在努力開發新的和更強大的分子療法，但準确有效地将它們輸送到細胞是具有挑戰性的。今天，張峰為這些挑戰帶來了全新的答案。
2021年8月19日，張峰的團隊發表了一篇題為"嘉年華逆轉錄病毒樣蛋白PEG10包裝其mRNA，可以在國際領先的學術期刊《科學》雜志上進行mRNA遞送的分型研究論文。
該團隊開發了一種新的RNA遞送平台SEND，該平台以逆轉錄病毒樣蛋白PEG10為中心，該蛋白與自身的mRNA結合并在其周圍形成球形保護袋。該團隊将其設計為包裝和遞送RNA。
該團隊使用END系統将crispr-Cas9基因編輯系統傳遞給小鼠和人類細胞，并成功編輯了靶基因。這将為基因治療提供一種新的遞送載體，而SEND系統使用人體中的成分自組裝成病毒顆粒，導緻更少的免疫反應，并且比其他遞送載體更安全。
Zhang說，Send技術可以補充現有的病毒遞送載體和脂質納米顆粒，以擴充向細胞遞送基因和編輯療法的工具箱。
靈感來自逆轉錄轉座器
PEG10蛋白天然存在于人類中，起源于"逆轉錄轉座器"，這是一種類似病毒的遺傳成分，在數百萬年前融入了人類祖先的基因組中。随着時間的推移，PEG10已被人體吸收，成為對生命至關重要的蛋白質庫的一部分。
四年前，研究人員發現，逆轉錄轉座的另一個來源ARC能夠形成病毒樣結構并參與RNA在細胞之間的轉移。盡管這些研究表明，逆轉錄轉座蛋白可能被設計為遞送平台，但科學家們尚未成功地使用這些蛋白來包裝和遞送哺乳動物細胞中的特定RNA。
為了探索逆轉錄轉座器作為基因遞送平台的潛力，張峰的團隊開始在人類基因組中系統地尋找這種類型的蛋白質，尋找可能形成保護性囊的蛋白質。經過初步分析，張峰的團隊發現，人類基因中的48種基因編碼蛋白可能具有這種能力，其中19種同時存在于小鼠和人類體内。
在體外細胞實驗中，張峰的團隊發現，這些蛋白質中最有希望的是PEG10，它釋放PEG10顆粒，并且這些PEG10顆粒中的大多數都含有自己的mRNA，這表明PEG10可能能夠包裝特定的RNA分子。
開發傳遞平台
為了開發PEG10作為遞送平台，張峰的團隊修改了PEG10，首先在PEG10的mRNA序列中找到識别和包裝其RNA的序列，然後修改PEG10蛋白和mRNA序列，使PEG10可以選擇性地包裝RNA。然後，研究小組用融合蛋白修飾PEG10蛋白，以促進其與細胞膜的融合，并幫助它更好地進入細胞。
通過這一系列修飾，PEG10有望靶向特定類型的細胞，組織或器官并遞送RNA。
促進基因治療
SEND系統由體内天然存在的蛋白質組成，這意味着它可能不會引發免疫反應。如果進一步的研究證明這一點，END有望成為一種可重複使用的基因治療遞送載體，副作用最小。
張峰的團隊使用END成功地将mRNA形式的crispr-Cas9系統遞送到人類和小鼠細胞中，并編輯特定的基因。接下來，張峰的團隊将在動物中進一步測試END，并進一步對其進行修改，以使系統能夠将mRNA遞送到組織和細胞。
該論文的主要作者，張峰實驗室的博士後學生Michael Segel表示，PEG10并不是唯一具有轉移RNA能力的人。這也令人興奮，因為這項研究表明，體内可能還有其他RNA轉移系統也可用于治療目的。
張說，研究表明，我們可以在人體内使用PEG10和其他類似的蛋白質來設計新的遞送載體并開發新的基因療法。
這種新的遞送平台END在細胞模型中運作良好，并且随着它的發展，可以為廣泛的分子藥物開辟一類新的遞送方法，包括基因編輯和基因替代。SEND技術還将補充病毒遞送載體和脂質納米顆粒，以進一步擴充向細胞遞送基因和編輯療法的工具箱。
相關連結：
https://science.sciencemag.org/content/373/6557/882