抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（AAV）包括显微多血管炎（MPA）、多血管肉芽肿病（GPA）和嗜酸性肉芽肿病伴多血管炎（EGPA）。糖皮质激素联合利妥昔单抗（RTX）或环磷酰胺（CYC）是其主要的治疗方法。特别是对于严重MPA/GPA的患者，建议将静脉甲基强的松龙（IVMP）冲击作为诱导治疗方案。然而，目前还没有IVMP冲击治疗的头对头研究，其有效性和安全性亦为得到很好的确定。基于此，日本学者开展了一项真实世界研究以评估IVMP冲击治疗能否改善严重AAV患者的预后，并比较两种不同剂量的IVMP冲击方案的有效性和安全性。
研究设计
该研究使用日本AAV联合登记的观察性数据，纳入2017年1月至2020年6月期间合并严重肾小球肾炎或弥漫性肺泡出血患者，并分为三组，分别为非IVMP、IVMP 0.5g/d冲击治疗组和IVMP 1.0g/d冲击治疗组。主要结局指标是全因死亡，次要结局指标包括为全因死亡/肾衰竭、严重复发和治疗开始后2至48周的严重感染。采用Cox比例风险模型和Fine-Gray亚分布风险模型评估治疗效果。
研究结果
1. 一般情况
该研究最后纳入201名患者，其中MPA患者175例，GPA患者26例。总体上，53例接受IVMP 1.0g/d冲击治疗，50例接受IVMP 0.5g/d冲击治疗，其余98例未接受IVMP治疗。IVMP1.0g/d组的累积剂量为3075.5±484.3mg[49例患者为3000mg（92.5%）]，IVMP 0.5g/d累积剂量为1530±212.1mg[49例为1500mg（98%）]。
2. 结局指标
该研究中死亡6例（2.8%），肾功能衰竭4例（2.0%），严重复发11例（5.3%），严重感染40例（19.8%）。
➤主要结局指标：IVMP 1.0g/d冲击治疗可以改善严重MPA/GPA患者的全因死亡率
经重叠加权后，非IVMP组死亡率为5.3%，IVMP 1.0g/d组死亡率为0.4%。然而，0.5g/d的IVMP冲击治疗对死亡率没有明显影响。IVMP 0.5g/d冲击治疗组、IVMP 1.0g/d冲击治疗组与非IVMP冲击治疗组相比，全因死亡率的HR分别为0.46（95%CI：0.07~2.81）和0.07（95%CI：0.01~0.41）（图1-2）。
图1各结局指标的累积发生率曲线
a，全因死亡；b，全因死亡或肾衰竭的组合；c，复发严重；d，严重感染；c和d中，死亡被视为竞争风险
图2 Cox比例风险模型和Fine-Gray亚分布风险模型
注：全因死亡、全因死亡/肾衰竭的风险比使用的是Cox比例风险模型；严重复发和严重感染的风险比使用的是Fine-Gray亚分布风险模型
➤次要结局指标：两种IVMP剂量对全因死亡/肾衰竭、严重复发和严重感染的影响不确定
在加权分析中，IVMP 0.5g/d冲击治疗组和IVMP 1.0g/d冲击治疗组与非IVMP冲击治疗组相比，各次要结局指标如下（图1-2）：
全因死亡/肾衰竭的HR分别为1.18（95%CI：0.26~5.31）和0.59（95%CI：0.08~4.52）；
重度复发的亚分布HR分别为1.26（95%CI：0.12~13.70）和3.36（95%CI：0.49~23.29）;
严重感染的亚分布HR分别为1.88（95%CI：0.76~4.65）和0.94（95%CI：0.28~3.13）；
研究讨论
该研究在真实世界中评估了不同剂量IVMP冲击方案对MPA和GPA合并严重肾小球肾炎或肺泡出血患者预后的影响。结果表明，IVMP 1.0g/d冲击治疗与非IVMP冲击治疗相比，可降低全因死亡率。此外，预防1例死亡所需的治疗人数为20（95%CI:10，250）。两种IVMP剂量对全因死亡/肾衰竭、严重复发和严重感染的影响不确定。
IVMP 1.0g/d冲击治疗组有更高的严重复发率，作者给出的解释是，在IVMP 1.0g/d组中，更多的重症患者存活，导致复发次数增加。因此，在主要分析中，除了混杂调整外，我们将死亡定义为严重复发的竞争风险。所得结果表明，IVMP对严重复发风险的影响不显著。
除了其有效性外，IVMP冲击治疗还会引起各种不良反应，如严重感染和糖尿病的风险。然而，本研究中，尽管IVMP 0.5g/d组严重感染的频率在数字上往往更高，并未发现IVMP剂量组和非IVMP组之间严重感染发生率具有显著差异，这些结果的差异可能是混杂调整程度、未测量的混杂和非IVMP治疗的差异造成的。例如，IVMP 0.5g/d组同时接受RTX治疗的频率略高于1.0g/d组。因此，在本研究中，IVMP冲击治疗是否会增加具有相似背景和治疗方案的AAV患者的严重感染风险仍不确定。
研究结论
IVMP 1.0g/d冲击治疗可以改善严重MPA/GPA患者的全因死亡率，表明IVMP冲击治疗的有效性。但该研究结果未能明确IVMP冲击治疗的最佳剂量和持续时间，此外，IVMP冲击治疗对肾脏或弥漫性肺泡出血以外器官受累（如心脏、腹部和神经系统）或危及生命安全的患者的有效性应进一步研究。
参考文献：
Omura S, Kida T, Noma H, et al. Effectiveness of intravenous methylprednisolone pulse in patients with severe microscopic polyangiitis and granulomatosis with polyangiitis. Rheumatology (Oxford). 2024 Apr 12:keae219. doi: 10.1093/rheumatology/keae219.
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