炎症，通常被定义为对感染和组织损伤的保护性免疫反应，由促炎细胞因子和趋化因子介导（这些因子由应激或受损细胞产生），并由协调系统和/或局部反应的效应细胞感知。
现在人们已经认识到，造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）在全身炎症反应中起着关键作用，能够将外部炎症线索整合到细胞反应中，并在骨髓中外周应激和造血反应之间建立一个需求适应轴。近年来，大量新的研究更深入地探讨了造血干细胞的功能如何受到炎症的影响，以及这些反应如何促进造血干细胞的衰老和肿瘤发生。炎症诱导因素对造血干细胞生物学的影响
J. Exp. Med. 2021 Vol. 218 No. 7 e20201541
1. 感染性疾病King和Goodell（2011年）定义了感染性疾病影响造血干细胞生物学的四种不同机制。前两种机制通过对造血干细胞的直接作用发挥作用：(1)直接感染(2)通过PRR直接识别病原体。另外两种机制都是间接的：(3)通过其他细胞释放的促炎细胞因子(4)通过骨髓微环境的改变
Nat. Rev. Immunol. 2011尽管不同的感染模型之间存在显著的差异，但仍有一些保守的特征：(a)感染源性炎症经常导致造血干细胞功能下降，包括与髓系偏倚相关的增殖增加；(b)造血干细胞功能下降最常与慢性感染有关，这表明长期炎症可能对造血干细胞功能产生累积影响；(c)炎症细胞因子既可以直接作用于造血干细胞，也可以间接导致骨髓生态位细胞（如间充质细胞、内皮细胞和造血细胞等)产生二发炎症信号。2. 机体微生物群肠道细菌微生物群正在成为造血功能的关键调节因子。关于微生物群对HSPCs池大小的影响，Balmer等人（2014）表明，无菌（germ-free，GF）小鼠（缺乏微生物群的小鼠）或抗生素处理的无特定病原体（specific pathogen–free，SPF）小鼠（携带大于100种细菌群，但没有已知小鼠致病病原体），与未处理的SPF小鼠相比，它们的稳态HSPC数更低。进一步证据，抗生素处理的小鼠显示微生物群减少，并且造血干细胞池也减少到与STAT1基因敲除小鼠接近。这些数据表明，由微生物群刺激的细胞因子依赖的STAT1信号通路，维持正常骨髓造血干细胞数量。微生物组分子（包括细菌DNA等），到达骨髓，通过CX3CR1+单核细胞的TLR感知，产生炎症细胞因子（TNF-α，IL-1，IL-6等），调节HSPC池大小及其分化潜力。3. 致癌物致癌物包括任何促进癌症形成的物质、放射性核素或辐射。由电离辐射（IR）和化疗（CT）等致癌物介导的长期骨髓损伤，被归因于对造血干细胞和骨髓环境的直接影响。这些作用包括诱导细胞凋亡、分化、衰老和/或损伤BM造血干细胞生态位。
Transl. Cancer Res. 2013放化疗诱导快速和动态分泌炎症细胞因子和趋化因子，包括IL-1α/β，IL-6，IL-8，IFN-α/βTNF-αCXCL9，CCL2，CCL3，GM-CSF等。4. 炎症性疾病炎症性疾病是由免疫反应失调引起的一系列疾病，导致慢性炎症和/或周期性炎症“爆发”，可能影响造血干细胞功能。但广义来说，在这种“无菌”炎症环境中骨髓功能衰竭是罕见的。尽管细胞减少，贫血，生产过剩的髓样细胞，免疫衰老，其他血液共病，发生于自身免疫性疾病（如：类风湿性关节炎（RA）、青少年特发性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE），结肠炎等）。5. 老化衰老与慢性低度炎症相关（即IL-1、IL-6、TNF和c反应蛋白血清水平增加2-4倍），这种状态通常被称为炎症老化。(参考内容“SCI：万病之因”)在小鼠和人类中观察到的这种表型，归因于终生累积暴露于感染和非感染因子和/或衰老相关的细胞因子，导致自我持续的、恶性的促炎循环。衰老也与成熟和未成熟的造血干细胞的功能变化有关。老化的造血干细胞显示池大小和静止状态增加，自我更新能力降低，髓系/巨核细胞分化偏倚增加，DNA损伤积累和增殖应激标记物增加，对凋亡的抵抗、表观遗传和转录改变、自噬能力丧失、归巢能力降低，粘附分子表达增加。中性粒细胞胞葬作用功能受损、老年骨髓巨噬细胞caspase-1活性的增加，与IL-1β水平的增加和造血干细胞巨核细胞分化偏倚的增强有关（与CD41和CD61的表达相关）有关。衰老的骨髓基质细胞显示IL-6和TGF-β信号通路增强。抑制IL-6可改善老年小鼠的红细胞祖细胞功能，而TGF-β中和可导致逆转与年龄相关的造血干细胞细胞巨核细胞分化偏倚，增加淋巴样祖细胞的生成，并在移植试验中重新平衡造血干细胞谱系输出。来自老年小鼠的浆细胞在BM中积累，它们显示增加TLR驱动的激活，并产生（与基质细胞一起）促炎细胞因子（包括IL-1、TNF-α和M-CSF）的正反馈网络，促进造血干细胞髓系分化偏倚。炎症细胞因子对造血的影响I型干扰素I型IFN诱导剂或IFN-α本身，通过IFN-α/β受体IFNAR和STAT1，增加MYC蛋白水平，减少静止基因的表达来实现，可以推动休眠造血干细胞的增殖。当造血干细胞保持静止状态，它们就能免受p53依赖的I型IFN的促凋亡作用。I型IFN的作用受到Irf2的负调控，该转录因子缺失的造血干细胞，表现出明显的功能受损。II型干扰素急性IFN-γ暴露，通过IFNGR和STAT1驱动造血细胞增殖；通过Fas介导的细胞凋亡。
慢性IFN-γ暴露（通过慢性感染）导致增殖应激增加，这可能是由于irgm1依赖的细胞周期和IFN反应抑制的覆盖所致。与I型干扰素一样，IFN-γ启动造血干细胞在二次应激（体外培养）下发生凋亡。造血干细胞功能受损也被归因于batf2依赖的终末髓系分化增强，从而耗尽造血干细胞池，严重损害自我更新能力。值得注意的是，IFNGR在造血干细胞间中的表面表达是异质性的，IFNGR+造血干细胞表现出髓系偏倚和再生活性降低。TNF-αTNF-α在造血干细胞功能中的作用仍然是一个尚需进一步研究的重要领域。急性TNF-α暴露，导致造血干细胞增殖和典型的NF-κB通路的短暂激活，从而维持造血干细胞在增殖过程中的存活。有趣的是，48小时后，最初的TNF-α暴露不再维持NF-κB通路活性，导致ripk3-mlkl介导的坏死，与造血干细胞再生能力降低相关。在慢性TNF-α体外暴露期间，持续的p65-NF-κB介导的促生存信号活性，通过诱导Pu.1防止坏死并诱导血干细胞发生髓系分化。这可能通过抑制细胞周期激活物，进一步促进造血干细胞静止状态的重建，从而保护造血干细胞免于坏死，同时终止再生反应。因此，TNF信号可能根据环境和剂量发挥不同的作用。IL-1
急性暴露IL-1β的造血干细胞，通过激活转录因子PU.1，表现出MyD88依赖性的增殖和髓系分化，而不失去自我更新能力。短期或低剂量的IL-1α/IL-1β可预防放化疗引起的骨髓抑制，保护环磷酰胺诱导的中性粒细胞减少症小鼠，免受脓毒血症。慢性IL-1β暴露，导致表型SLAM造血干细胞中长期再生活性的可逆降低。然而，最近的研究表明，慢性IL-1β暴露对造血干细胞重建活性的长期影响实际上可能是最小的。
G-CSF
在体内给予G-CSF可导致短暂的造血干细胞增殖、外周动员和中央区域的扩张。然而，长期使用G-CSF处理造血干细胞，使其整体失去了再生和自我更新活性，这与增强的TLR/MyD88信号通路有关。参考资料
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