图片: 千图网/Pexels | 撰稿: 医伴旅内容团队
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一、宫颈癌概况：
2020全球癌症统计报告，宫颈癌是全球女性的第4位高发癌症。全球女性宫颈癌新发病例604127例，死亡病例341831例，也是大陆女性第6位高发癌症。根据妇科肿瘤组（GynecologicOncologyGroup，GOG）的评估，复发性或转移性宫颈癌的最佳方案是顺铂、紫杉醇和贝伐单抗的联合治疗，总有效率为48%，中位生存期为17个月。然而，由于复发性宫颈癌患者预后不良，二线化疗的益处尚未达成共识。
二、免疫疗法的研究现状：
免疫治疗是依靠免疫系统识别和直接杀死肿瘤细胞的自然能力以治疗癌症的新方法，现已被批准用于治疗多种癌症，PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤中有着广泛的临床研究。在肿瘤免疫治疗中，肿瘤免疫检查点抑制剂的临床研究较为成熟，应用较为广泛。免疫检查点是指在免疫耐受、肿瘤免疫逃逸中起重要作用的调节分子。目前研究较为成功的主要为细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxicT-lymphocyte-associatedprotein4，CTLA-4）和PD-1/PD-L1抑制剂。常见药品如下图所示：
已获批上市PD-1抑制剂：
1.纳武单抗（Nivolumab，Opdivo，O药）
2.帕博利珠单抗（Pembrolizumab，Keytruda，K药）
已获批上市的PD-L1抑制剂：
1.阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq，T药）
2.德瓦鲁单抗（durvalumab，Imfinzi）
3.阿维单抗（Avelumab,BAVENCIO）
在2020年NCCN指南中，帕博利珠单抗被推荐用于高微卫星不稳定性(High microsatellite instability，MSI-H)/错配修复缺陷（different Mismatch Repair，dMMR）的复发性或转移性子宫内膜癌、复发性卵巢癌以及PD-L1表达阳性或MSI-H/dMMR的晚期宫颈癌的二线治疗。
三、免疫治疗联合放化疗在宫颈癌治疗中的研究进展：
既往免疫治疗在宫颈癌中的研究大多应用的是单药疗法，免疫检查点抑制剂单药治疗宫颈癌的疗效未能突破传统方案瓶颈。故一些正在进行中或计划进行的宫颈癌免疫治疗开始尝试联合疗法，以期达到更高的有效率，比如免疫治疗联合放化疗、免疫治疗联合抗血管生成、免疫治疗联合免疫检查点抑制剂等治疗策略，都取得不错治疗效果。接下来以美国医学博士Jyoti Mayadev的NRG-GY017试验为例简单介绍一下免疫治疗联合放化疗治疗局部晚期淋巴结阳性宫颈癌的研究进程。
1. 试验概况：
在2022年的SGO（美国妇科肿瘤学会主办的妇科癌症年会）上，CancerNetwork 就一项临床试验对医学博士Jyoti Mayadev 进行访谈，这项试验涉及使用PD-L1（细胞程序性死亡-配体1(Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)是人类体内的一种蛋白质，由CD274基因编码）抑制剂阿替利珠单抗对局部晚期宫颈癌患者进行免疫启动。
2. 试验内容：
NRG-GY017试验是将IB-IVA期伴主动脉旁淋巴结转移或IIB-IVA期盆腔淋巴结阳性伴或不伴主动脉旁淋巴结转移的40名患者随机分为两组：A组：在放化疗之前接受1剂阿替利珠单抗，然后在放化疗期间接受两剂阿替利珠单抗（n=19）；B组：在放化疗期间同步接受3剂阿替利珠单抗（n=17）。本次试验的研究主要终点是评估外周血中TCR-β链和肿瘤相关T细胞受体的克隆扩增。次要终点是安全性和毒性。探索性终点是评估免疫微环境以及利用活检结果识别预测性标志物。在治疗前和治疗期间采集肿瘤样本，同时采集外周血。Immuno SEQ技术（可以观察和分析T细胞和B细胞,达到前所未有的深度和特异性。在疾病监控,抗体生产,疫苗研究,健康体检等领域有广泛的应用）用于评估T细胞指标。在放化疗期间和放化疗后的30天内评估DLTs（剂量限制毒性）。
3. 试验结果
试验结果显示阿替利珠单抗可以与免疫引物或大范围化疗联合用于治疗局部晚期淋巴结阳性宫颈癌。同步使用阿替利珠单抗或者启动阿替利珠单抗联合放化疗具有较好的安全性和耐受性。尽管在肿瘤和外周血中观察到的T细胞克隆性扩增与测序无关，但是可以将这种方法与PFS和OS相关联。本次试验的无进展生存期(PFS)结果良好、剂量限制毒性(DLT)较少，以及肿瘤和外周血液中存在克隆T细胞扩增的证据，这为PD-L1在未来的使用中提供了光明的前景。
4. 试验原理及创新之处：
本次试验选择高危、淋巴结阳性宫颈癌患者人群，还包括周期性淋巴结阳性宫颈癌。众所周知，宫颈癌是一种免疫原性疾病，患者在接受标准放化疗后的复发率高达60%，因此，我们尝试在放化疗前和放化疗期间使用免疫引物，通过抗PD-L1免疫检查点阻断来刺激免疫系统。试图查看试验的启动组与并发治疗组两个组之间的免疫原性差异，以确定这是否会成为反应应答和总生存期的信号。
这项试验的新颖之处在于证明了免疫检查点阻断剂与放化疗相结合的这一策略是安全可行的。在这项实验中还有两个重大发现，第一个发现：对放化疗有应答患者的DLTs非常低，并且放化疗没有延迟，因此可以进行全剂量的标准放化疗；第二个发现是接受放化疗患者的外周血和肿瘤中的T细胞克隆扩增，这是一种不仅与肿瘤相关的全新型克隆，可以考虑将其与无进展生存期和总生存期及相结合。
5. 试验新里程：
与既往的研究结果相比，免疫疗法结合放化疗治疗局部晚期宫颈癌具有安全性和可行性，并且显示出有效的治疗反应信号。目前医学研究的任务是在免疫微环境方面做更多的转化工作，并且着眼于预测和预后特异性生物标志物，解决缓解率偏低、临床不良反应较多等问题。制定出更完善的免疫联合放化疗的治疗策略，造福晚期宫颈癌患者。
四、小结与展望：
免疫治疗联合疗法，特别是帕博利珠单抗和阿替利珠单抗，为一些复发性或转移性宫颈癌患者提供了希望。但目前其作用机制尚未完全阐明，仍然缺乏特异性的生物标志物，一些患者的缓解率偏低、不良反应较多等问题。目前许多基础实验正在寻找其作用机制，临床试验寻找治疗方案和特异度高的生物标志物。宫颈癌免疫治疗的未来将涉及其单独治疗或与放化疗、其他靶向药物或PARP抑制剂相结合的治疗选择，以期为局部晚期或复发性转移性宫颈癌的患者延长生命，提高生活质量。