撰文 | 邹盛珑 责编 | 凌晨雨
胚系突变是指生殖细胞或受精卵在单细胞阶段发生的DNA的可遗传变化。某些儿童癌症与胚系突变有明确的相关性。对多种儿童癌症的胚系易感性研究表明，8%~12%的患者存在遗传性的易感性突变。胚系突变的检测可用于区分表现型一致的不同癌症，如I型神经纤维瘤（NF1）和结构性错配修复缺陷（CMMRD）综合征。更广泛的肿瘤-正常样本配对测序还能揭示新的突变与癌症的相关性。
对于某些胚系突变（如BRCA1, BRCA2, MLH1, MSH2, MSH6 和PMS2）所驱动的成人癌症，其治疗选择近年来有所增加。而在儿童癌症中，靶向治疗的成功目前主要体现在CMMRD相关肿瘤对免疫治疗的应答， NF1相关的无法手术的网状神经纤维瘤对Selumetinib的应答，以及NF1相关的视神经胶质瘤对MEK抑制剂的应答。其他靶向治疗的疗效，如针对BRCA1和BRCA2相关的儿童肿瘤 (即成神经管细胞瘤的亚群)，目前仍处于临床前和理论阶段。
MSK-IMPACT是美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）开发的肿瘤-正常样本配对测序平台。MSKCC的研究人员在2017年曾报道过MSK-IMPACT可以在成人癌症患者中发现一系列胚系突变，并揭示新的基因关联性。
2021年2月15日，MSKCC的Walsh博士领衔的联合研究团队在Nature Cancer上发表了题为Prospective pan-cancer germline testing using MSK-IMPACT informs clinical translation in 751 patients with pediatric solid tumors的论文。该论文报道了对751位儿童实体瘤患者运用MSK-IMPACT进行泛癌胚系检测得到的结果及其临床转化。胚系检测在癌症筛查、降低亲属风险、优化生育和靶向治疗方面的潜在意义，提示了对癌症患儿进行胚系突变检测的必要性。
从 2015 年 7 月到 2020 年 7 月，MSKCC的751位儿童实体瘤患者接受了前瞻性的肿瘤-正常组织配对DNA测序。结果显示，包含低、中、高外显率的变异在内，共有138名患儿携带至少一个位于隐性或显性基因的致病性或可能致病性（P/LP）变异。其中99人携带位于显性基因的中、高外显率P/LP变异。34%的中、高外显率变异基于患者的临床诊断和既往病史是意料之外的，如果排除RB1的 P/LP变异，50%的中、高外显率变异在意料之外。
为了研究胚系基因型与肿瘤表型的相关性， 研究人员对包含80例中、高外显率P/LP变异在内的共计120例变异的杂合性缺失（LOH)状态进行了研究。他们发现55%的中、高外显率的胚系P/LP变异与双等位基因缺失相关。在53例具有体细胞数据，且根据患者的肿瘤类型或既往病史能预测的胚系P/LP变异中，43个(81%) 存在LOH，第二种体细胞变异或胚系双等位基因缺失。相比之下，27个具有体细胞数据的高、中等外显率胚系P/LP变异被认为是意料之外的，其中只有2个(7%)与LOH相关(两个CDKN2A变异，一个在骨肉瘤中，一个在低级别神经上皮肿瘤中)。
所有138例P/LP变异阳性的患者被推荐了临床遗传学服务，其中105例 (76%)在论文接收时完成了1次预约，29例患者（21%）至少有一名家庭成员完成了级联测试。在级联测试中有27例此前并不知道自己状况的突变携带者被发现，另有14例在此前有家庭成员接受过基因检测。
（a）本实验中病人的癌种分布（蓝色）（b）本实验中胚系癌症易感性突变检测结果
实验中一部分癌种的P/LP突变比例
(a) 本实验中751名患者的MSK-IMPACT测试结果及相应的临床转化 (b & c）临床转化方式举例
作者指出，本实验的结果并不能推而广之。胚系易感性测试的临床应用应根据病人个体和所发现的突变点位进行调整。即使在大规模泛癌下一代测序(NGS)的背景下，也需要意识到检测的局限性以及哪些患者需要更进一步的检测。在临床工作中引入更多的技术手段或许是一种解决NGS局限性的方法。
通常我们只对特定瘤种或有相关家族史的患儿推荐胚系突变测试，但本研究和此前研究均在一定数量的患儿中发现了癌种和家族史外的一系列中、高外显率胚系P/LP突变。相关数据的积累可能会揭示新的癌症基因关联性。
目前，针对胚系突变检测结果进行的靶向治疗在儿童肿瘤患者中的应答尚率较低。应用胚系数据指导治疗方案的临床应用还需要进一步的探索。针对成人胚系突变的靶向治疗研究数据显示，在更多的病例中观察到临床结果的改善。患儿家族中的级联测试能更大程度地使人群获益。另一方面，对患儿进行胚系突变检测还需要考虑成本-效益比，这还有待在该领域进行严格的研究。
最后，作者指出，基于已确诊疾病与家族史而进行基因检测的指导原则，能在一部分儿童中检测出潜在的易感性变异，但将胚系突变检测局限于满足这一标准的人群，将导致很大一部分胚系突变被遗漏。
对于每一个儿童癌症患者，都应考虑其潜在的癌症易感性。在充分考虑患者的临床状况和患者及其家庭意愿的基础上，可以考虑在指导原则之外进行更广泛的胚系突变检测，以获得在不久的将来或将惠及其家庭成员的重要信息。
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排版 | Sheila 校对 | uu