膀胱癌是由于膀胱细胞的恶性增殖而产生的恶性肿瘤，男性患病风险是女性的3倍以上，其发病风险随着年龄增加而升高。根据浸润程度不同可分为浸润性膀胱癌和非浸润性膀胱癌。目前的治疗措施以手术为主，联合化疗、免疫治疗等方式。
浸润性膀胱癌的治疗一般是以铂类为基础的化疗。由于免疫治疗的兴起，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗在膀胱癌治疗领域里大施拳脚。KEYNOTE-045研究表明，如果膀胱癌患者一线使用化疗后病情进展了，在二线使用免疫检查点抑制剂，患者可以达到较好的获益。如果患者的肿瘤组织样本PD-L1表达比较高，则有可能使用免疫检查点抑制剂治疗的效果会更好一些，不过这项结论目前还存在一定的争议。
我们先来看看与之相关的一个案例报道。
PD-1抑制剂治疗膀胱癌达长期缓解
一名69岁的日本男性，因为出现血尿而就医治疗。患者曾在57岁时患非肌肉浸润性膀胱癌，通过经尿道膀胱肿瘤切除术进行了治疗，病理结果为膀胱憩室原位癌，经过手术切除后，没有接受其他的治疗。
时隔12年后，患者再次出现血尿，进行核磁诊断发现为局部浸润性T4膀胱癌，肿瘤侵犯了从憩室发展的髂内动脉分支。进行手术后发现为高级别浸润性尿路上皮癌，患者拒绝全膀胱切除手术，选择使用保留膀胱的治疗。
图1.放疗之后的影像学和病理学检查结果
首先进行的是顺铂联合吉西他滨的化疗，同时加上了放射治疗。但是治疗之后仍发现有肿瘤残留，因此患者接受了甲氨蝶呤、长春碱、表柔比星、卡铂的化疗组合，也就是二线使用的治疗方案。但是这个方案没有起效，疾病仍然快速进展，患者表现为左腿疼痛和肿胀。
正巧日本此时批准了PD-1抑制剂帕博利珠单抗上市，因此患者开始使用帕博利珠单抗进行治疗。经过六个疗程的治疗之后，CT影像学检查发现肿瘤缩小了50%，临床评估为部分缓解。在经过了PD-1抑制剂九个疗程的治疗之后，由于坏死的组织反复出现导致了尿潴留，因此需要反复冲洗膀胱。
由于尿潴留的问题，患者进行了输尿管皮肤瘘治疗，没有进行全膀胱的切除手术。手术之后，坏死组织消失了。再经过六个疗程的PD-1抑制剂治疗之后，肿瘤完全消退。临床评估为完全缓解。
患者在进行了20个疗程的PD-1抑制剂之后，出现了ACTH（促肾上腺皮质激素）缺乏、皮疹等免疫治疗的不良反应，因此患者停止使用帕博利珠单抗。虽然停止使用了PD-1抑制剂，但是患者已经完全缓解超过了24个月，表示为较为长期的生存获益。
图2.PD-1治疗之后的影像学和病理学结果
后期研究者对患者不同阶段活检的肿瘤组织进行了PD-L1表达检测，发现最开始患者的PD-L1表达为阴性；在放化疗阶段，患者的肿瘤组织样本PD-L1表达阳性，为5%；而在放化疗结束之后PD-L1表达超过了10%。
启示
总结这个治疗案例，我们发现，这名患者使用PD-1抑制剂的时间比较巧合，初期治疗时，PD-1抑制剂在日本还未上市，患者先后使用了两个阶段的化疗，治疗效果都不理想。而经检测，患者初期的肿瘤组织PD-L1表达是阴性的，经过前期放化疗等方式对肿瘤细胞的杀伤，PD-L1才开始表达。而此时正逢PD-1抑制剂在日本上市了，患者使用PD-1抑制剂开始起效，并获得了较好的治疗效果。
很多患者在选择治疗方式时，总会误认为最先进的一定是最好的，可以快速缓解甚至治好自身的病痛。而传统的放化疗，在患者心中不仅毒副作用大，还不一定有效果，所以会下意识的排斥这些治疗方式。
然而，肿瘤的治疗存在很大的个体化差异，选择哪种治疗方式，哪些药物可以组合使用，需要专业的医生根据患者的实际情况做决定，才能达到最佳的治疗效果。欲速则不达，目前，很多实体肿瘤的治疗手段其实是有限的，我们要想办法让每一种手段和药物都能最大化地发挥作用，尽可能地实现最大获益。
参考文献：Yuki Horibe, et al., A case of long-term complete remission of locally advanced T4 bladder cancer treated with pembrolizumab. Urology Case Reports 41 (2022) 101959.