公元前293年，秦国派白起前往伊阙攻打韩国，取得重大胜利，斩首24万。秦国于是送给楚王书信说：“楚国背叛秦国，秦国准备率领诸侯讨伐楚国，决一胜负。希望您整顿士卒，得以痛快地一战。”楚顷襄王很忧虑，就谋划再与秦国讲和。屈原坚决反对，子兰指使靳尚到顷襄王面前进谗，使屈原第二次被流放到南方的荒僻地区。
这次流放的路线，按《哀郢》分析，是从郢都（湖北江陵县）出发，先往东南顺江而下经过夏首（湖北省荆州市沙市区东南）、遥望龙门（郢都的东门）经由洞庭湖进入长江，然后又离开了夏浦（湖北汉口），最后到了陵阳（据说是今安徽青阳县南）。
想为楚王“奔走以先后”，“虽九死其犹未悔”的屈原，眼看着祖国一步步走向灭亡，自己却不能有一点作为，就埋下了以身殉国的思想。
约公元年278年，他过鄂渚（湖北武昌），入洞庭，溯沅水，经枉陼 （湖南常德武陵县）至辰阳（湖南辰溪），又折向东南，入于溆浦，暂时停留下来。不久又下沅江，入洞庭，渡湘水，到了长沙附近的汨罗江，楚都被秦攻破后，在极度苦闷、完全绝望的心情下，于农历五月五日投江自尽了；约为前278年6月6日，顷襄王二十一年，当时屈原62岁左右。直至55年后的前223年，楚国被秦所灭。