二甲双胍又跑去治心衰了？最新研究数据发表

既往研究证实，不同的降糖药物对心力衰竭（以下简称心衰）风险有不同的影响。例如，钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂（SGLT2i）能有效预防2型糖尿病患者发生心衰，并能改善射血分数降低的心衰（HFrEF）或射血分数保留的心衰（HFpEF）患者的临床结局。

尽管越来越多的证据支持广泛使用SGLT2i，但二甲双胍和磺酰脲类仍然是最常用的口服降糖药物，对合并心衰的2型糖尿病患者也不例外。此外，由于HFrEF和HFpEF存在病理生理学差异，二甲双胍和磺酰脲类对心血管风险的影响可能因射血分数（EF）的差异而不同。为了给这部分患者制定更佳的治疗方案，了解二甲双胍和磺酰脲类对心血管结局和心衰事件风险的影响至关重要。

近期，GWTG-HF（Get With The Guidelines-Heart Failure）注册研究最新数据在JACC Heart Fail上发表，该研究评估并比较了二甲双胍和磺酰脲类对因心衰住院的美国老年糖尿病患者的临床结局的影响，还评估了这两种药物对HFrEF患者和HFpEF患者的影响的差别。

研究方法

研究纳入了2006-2014年在GWTG-HF注册的因心衰住院的糖尿病患者，这些患者在入院前均无二甲双胍或磺酰脲类用药史。在针对二甲双胍和磺酰脲类的平行单独分析中，将出院后90天内开始使用上述药物的患者与未使用上述药物的患者进行了比较。研究者使用了多变量模型来评估药物治疗与死亡率和12个月时因心衰住院之间的关联。预先指定的亚组分析按照EF≤40%和EF＞40%进行分层。

有效性终点包括全因死亡率、心衰住院、全因死亡和心衰住院的复合终点。阴性对照终点包括因尿路感染住院、因消化道出血住院和流感疫苗接种。

研究结果

在5852名注册患者中，在出院后90天内，有454人（7.8%）首次开始使用二甲双胍，504人（8.6%）首次开始使用磺酰脲类。这些患者的中位年龄为75岁（69-82岁），其中女性占51.6%，白人种族占73.0%，射血分数的中位数为45%（41.9%的患者EF≤40%），出院时的中位eGFR为60mL/min/1.73 m2。

启用二甲双胍与全因死亡和心衰住院的复合风险降低独立相关（HR，0.81；95%CI，0.67-0.98；P=0.03），但与单一的全因死亡或心衰住院风险的关联没有统计学意义。对于EF＞40%的患者，启用二甲双胍与全因死亡和心衰住院的复合风险降低（HR，0.68；95%CI，0.52-0.90）有关，且与心衰住院风险降低有关（HR，0.58；95%CI，0.40-0.85）（交互作用的P值均≤0.04）。对于EF≤40%的患者，未发现启用二甲双胍与风险降低有关。

磺酰脲类与全因死亡风险（HR，1.24；95% CI，1.00-1.52；P = 0.045）和心衰住院风险（HR，1.22；95% CI，1.00-1.48；P = 0.050）增加有关，与全因死亡和心衰住院的复合风险（HR，1.17 ；95% CI，1.00-1.37；P = 0.047）增加有关。而且，无论EF值大小，启用磺酰脲类药物都与死亡和心衰住院风险增加有关（交互作用的P值均＞0.11）。启用二甲双胍和磺酰脲类药物都与阴性对照终点没有关联。

研究结论

GWTG-HF注册研究发现，对于因心衰住院的EF＞40%的老年糖尿病患者，启用二甲双胍与12个月时的临床结局明显改善独立相关。相比之下，无论EF值大小，启用磺酰脲类药物都与死亡和心衰住院风险增加有关。研究结果支持二甲双胍具有用于伴HFpEF的糖尿病患者的潜力，且对于合并心衰的糖尿病患者人群，最好避免使用磺酰脲类药物。

讨论

该研究的主要作者Stephen J. Greene博士表示，GWTG-HF注册研究是一项观察性研究，存在固有的局限性，为了进一步确认二甲双胍对伴心衰的糖尿病患者的作用，还需要更多的随机对照试验来进一步验证。SGLT2i是伴心衰的糖尿病患者的首选口服降糖药，如果需要进一步降低血糖，则可考虑使用二甲双胍。此外，GWTG-HF注册研究的结果和其他观察性研究的结果都显示，使用磺酰脲类药物对心衰患者有害。目前已有许多其他对心衰结局有利或无影响的降糖药物可供选择，因此，应该尽可能避免对伴心衰的糖尿病患者使用磺酰脲类药物。

多伦多大学的内分泌专家Alice Y.Y. Cheng博士认为，虽然这项研究支持伴心衰的2型糖尿病患者使用二甲双胍，但SGLT2i仍然是HFrEF和HFpEF患者的基础治疗药物，二甲双胍不能代替SGLT2i或推迟SGLT2i的使用。另外，由于二甲双胍组中LVEF≤40%的患者只有193人，故临床医生应该谨慎看待根据这些数据得出的结论。

既往也有研究结果表明，二甲双胍具有治疗HFpEF的潜力。一项动物实验显示，二甲双胍可通过N2B介导增加心肌肌联蛋白（titin）中的磷酸基团，从而改善心肌顺应性，并改善HFpEF表型小鼠的心脏泵血功能。此外，一项纳入了4项观察性研究的荟萃分析显示，二甲双胍可降低HFpEF或HFrEF患者的死亡率（β=-0.2；95%CI，-0.3～-0.1；p = 0.02），当EF＞50%时，保护作用更显著（p = 0.003）。二甲双胍在心衰患者中的作用值得期待。

参考文献：

1.Khan MS, Solomon N, DeVore AD, et al. Clinical Outcomes With Metformin and Sulfonylurea Therapies Among Patients With Heart Failure andDiabetes. JACC Heart Fail. 2021 Nov 30:S2213-1779(21)00538-2.

2.Mitchel L. Zoler. Metformin Benefits Patients Hospitalized for Heart Failure. Medscape. December 14, 2021.

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4.Halabi A, Sen J, Huynh Q, Marwick TH. Metformin treatment in heart failure with preserved ejection fraction: a systematic review and meta-regression analysis. Cardiovasc Diabetol. 2020 Aug 5; 19(1): 124.