内閣的出現并形成制度，是明朝廢除中書省後中央決策系統權力結構演變中的重大事件。随着内閣制度的形成，人們開始将内閣視為政府，稱首輔為“真宰相”。盡管明太祖祖訓諄諄，世宗君臣卻全不諱言。張璁宣稱：“今之内閣，宰相職也。”世宗認為：“此官雖無相名，實有相職。”王世貞特作《嘉靖以來首輔傳》以志之，并在序中聲明：“曰嘉靖以來首輔傳，蓋至嘉靖而始有相與首也。曷言輔，避相也。”
如果說票拟是明代内閣權力運作的基本方式，那麼首輔制則是明代内閣權力集中的展現。
随着内閣制度的形成，人們開始将内閣視為政府，稱首輔為“真宰相”
嘉靖初，鑒于正德時宦官、近幸的幹政，以及楊廷和等人在易代之際的重要作用，在文官集團中形成了要求屬權内閣的輿論。兵科給事中夏言首先發難，提出：“即聖意有所予奪，亦必經由内閣議而後行；事有可否，許令執奏。其有所寝罷，亦明示外廷。”吏科都給事中李學曾則要求：“凡百指令，悉付内閣票拟，有未當意者，再令改拟精切，然後形諸批答。如此則大柄不移。” 這些呼籲，既反映了内閣在當時的崇高地位威望，而實質上，則是針對正德時期宦官的參政與專權。
由于在大禮議和其他問題上的分歧，剛由外藩入繼大統的明世宗和以内閣首輔楊廷和為首的朝臣之間發生了激烈的沖突。結果，楊廷和、蔣冕、毛紀三輔先後被迫緻仕。随後，世宗采取了一系列措施削弱内閣的影響，迫使楊派官員就範。議禮諸臣張璁等也紛紛上疏，攻擊内閣權重，大有摧毀内閣之勢。
但是，世宗很快發現，無論是出于維護自己的地位，還是出于實行有效的統治，均無法離開内閣。是以，将在大禮議中支援過自己并出力最大的張璁、桂萼、方獻夫等先後簡入内閣，組成了由這些親信為核心的新内閣，協調了皇帝和内閣之間的關系。
嚴重的 “内憂外患”，要求明政府提高其統治效率
明朝自正統以後，各種社會沖突進一步激化。至嘉靖，北方有鞑靼的頻繁内侵，東南有倭寇的連年騷擾。嚴重的 “内憂外患”，要求明政府提高其統治效率。但作為最高統治者的明世宗，在鞏固了皇位以後，即暮氣沉沉，鮮問政事；雖然時時以恩威莫測的權術督察群臣，卻已不能不屬權内閣。正是在這種形勢下，内閣權力也迅速向首輔集中，以便快速應對各種沖突。其結果，則是首輔制度的确立。
内閣有首次之分，雖無明确記載，但也并非無迹可尋。
最早的“首輔”解缙，卻不得善終
永樂時七人入閣，成祖有命，即謂“解缙等”。解缙貶谪後，又謂“胡廣等”。解缙、胡廣當時實為閣臣的領銜者。宣德、正統時，閣臣論事，每以楊士奇領銜，羅汝敬在給楊士奇的信件中，就稱其為“四朝舊臣、二聖元輔”。然當時二楊地位相近，首次無明顯區分。景泰時陳循有“權臣”之稱，葉盛攻其“謬當内相之首”，景帝也敕谕陳循：“朕任卿掌内閣事。”但有王文、高谷相抗衡。英宗複辟後，授徐有貞武功伯、兵部尚書兼華蓋殿大學士，掌文淵閣事。同時在内閣的許彬、薛瑄、李賢等，地位等無法與有貞匹。徐有貞“掌文淵閣事”，實為首輔，但不到三月即下獄。李賢複入閣，亦命掌文淵閣事，後加少保吏部尚書兼華蓋殿大學士，在内閣中地位獨尊，又居文班之首，故被群臣目為首輔。
是以《明史》說：“終天順之世，賢為首輔，呂原、彭時佐之。”《明憲宗實錄》也說：天順時，“事皆處分于賢……賢卒，文首秉國鈞。”
明代内閣首次之分，由李賢開始
為首輔的先決條件，自然是皇帝的信任和倚重。李賢自言：“凡左右薦人，必召賢問其如何。賢以為可者即用之，不應者即不行。” “上躬理政務，凡天下奏章，一一親決。有難決者，必召賢商議可否。”王鏊也認為：“國朝自三楊後，相業無如賢者。其得君最久，亦能展布才猷。”
彭時記載了自己在天順時與李賢的争論：
李公自吏部進，以傍坐不安，令人……設公座。予争之曰：“不可。聞宣德初聖駕至此坐，舊不設公座，得非以此耶？”……李詞氣稍不平，曰：“假使為文淵閣大學士，豈不正坐？烏有居是官而不正其位乎？”予曰：“正位在外衙門則可，在内決不可。如欲正位，則華蓋、謹身、武英、文華諸殿大學士将如何耶？……”李公方語塞，然意猶未已。
這是天順元年李賢第二次入閣時與彭時的一場争議。表面上是為一座之設，實則為首輔正名之争。後來雖因内閣正室設禦座而未設首輔正座，但内閣的首次之分，已日趨明朗。
李賢與彭時的座次之争，其實是為首輔正名之争
與首輔地位的确立相聯系，是票拟開始由首輔主持、重大問題的票拟由首輔專掌。
景泰年間，景帝曾谕陳循：“凡制诰指令等文，但撰述進呈，無不信行。”已有主票拟的迹象，但尚未公開化。至天順，大凡重要的诏令、批答，皆由李賢票拟，或由李賢囑陳文、彭時等人票拟，故《明史》有“英宗崩，李賢當草诏”之說。《彭文憲公筆記》中則有大量關于李賢、陳文、彭時共同議事而由李賢主拟的記載。
成化時，陳文、彭時、商辂、萬安等相繼為首輔，亦皆如此。弘治時，劉健、李東陽、謝遷三人在内閣，号為“融洽”，但據王鏊所言，謝遷數次向劉健提及用吳寬入閣，劉健卻執不拟旨，吳寬終不得入。可見首輔在内閣中的地位。
票拟開始由首輔主持，重大問題由首輔專掌
但此時的首輔主票拟還隻是停留在諸輔共議、首輔執筆或由首輔委他輔執筆，而未發展到首輔的意見決定閣票的程度，原因是首輔的專決地位尚未确立。故武宗出巡時谕閣臣楊廷和等：“照依内閣舊規，同寅協恭，謹慎公事，每日司禮監發下在京在外各衙門題本奏本，俱要一一用心看詳，拟旨封進，奏請施行。”至嘉靖以後，情況則不同了。
世宗與張璁的關系對首輔制度在嘉靖時的最終确立有着重要影響。張璁因在大禮議中出力最大而受知于世宗，屢被超擢，簡入内閣。《實錄》為其立傳曰：“深于禮樂，豐格儁拔。大禮之議，乃出所真見，非以阿世 …… 剛明峻傑，一心奉公，慷慨任事，不避嫌怨 ……持議守正，雖嚴谕屢下，陳辭益剀切不撓。上察其誠，永而滋重信之。” 世宗曾谕之曰：“朕有密谕，卿勿令他人測知，以洩事機。”并許其“入奏無拘時”。以世宗的信任和自己的個性才力，又居首輔之位，張璁自然在内閣中處于專決地位，并真正主票拟，其他閣臣隻能“參議論而已”，甚至“唯唯不敢可否”。
首輔地位的确立，由張璁開始
在張璁任首輔期間，基本上确定了明代首輔在内閣的三個主要特權：專決、專票拟、專應對。首輔之權以專決為基礎，以專票拟為表現方式，以專應對維護其專決和專票拟的特權。馮琦認為：“人謂永嘉奪館閣之權，而不知館閣得永嘉始重也。”可謂一針見血。
夏言、嚴嵩繼之，鞏固并加強了首輔的地位。夏言為首輔，凡事專決，但有議論，次輔嚴嵩等“噤不敢吐一語”，票拟後僅讓他輔看一二而已。嚴嵩為首輔，吏部尚書許瓒、禮部尚書張璧同入閣，閣中事務一決于嵩，瓒、璧皆不預，緻使許瓒後悔不疊：“何奪我吏部，使我旁睨人。”
神宗即位之初，主幼國疑，次輔張居正偶有揭帖直接投入，首輔高拱就認為：“我當國，凡事當自我同衆而處，獨奈何于斯際有私言!” 天啟時入閣的孫承宗也深有體會：“閣體重首輔，其圖事揆策，主之首輔。當予陪末綴，每見上傳首輔主裁，語不及次。”
嘉靖以後的首輔，一般來說都具備這樣幾個特點：銜号為“少師太子太師兼吏部尚書華蓋殿大學士”；在内閣擁有專決、專票拟、專應對的特殊地位；居文官之首。而閣臣之間的傾軋，就其表現形式來說，主要是争奪票拟權。在當時，一位閣臣一旦受命與首輔共行票拟，則意味着他将取代首輔的地位；而一旦身為首輔，則竭力争取司禮監的配合、博得皇帝的信任，以維護票拟權。
嘉靖之後，首輔必須加銜“少師太子太師兼吏部尚書華蓋殿大學士”
首輔的這種地位，在群臣中曾引起強烈的反響。嘉靖時胡世甯上疏說：“ 不知自何年起，内閣自加隆重，凡職位在先第一人，群臣尊仰，稱為首相。其第二人以下多其薦引，随事附和，不敢異同。”但明世宗對首輔的特殊地位則公開表示認可。即位之初，就對楊廷和說：“卿朝廷元臣，德望素隆。”在給費宏的手書中題其銜為：“ 内閣掌機務輔導首臣。” 在敕谕夏言時則雲：“ 朕之簡任倚信，在卿獨重，況職居輔首。” 對首輔的這種稱謂，正德以前間或偶見，嘉靖以後則為專稱。這并非偶然現象，而是首輔合法化和制度化的必然反映。
首輔的主票拟及其在閣中的專決地位，在天啟、崇祯時曾受到兩次沖擊。天啟四年，閹黨魏廣微為分首輔韓爌之權，勾結魏忠賢傳旨，谕韓爌與他輔“同寅協恭”，并責怪其他輔臣“伴食”，導緻韓爌的抗疏乞休。《明史》将這一事件視為票拟權的分割，“後遂沿為故事”。實不盡然。二魏分韓爌的票拟權，是因為韓爌“不附己”。韓爌去位後，顧秉謙繼為首輔，仍主票拟，是以天啟四年十二月至六年九月間，才有 “凡傾害忠直，皆秉謙票拟” 之說。
孫承澤《天府廣記》說：“舊制，紅本到閣，首輔票拟，餘唯諾而已。崇祯中，禦史倪元珙疏請分票。其後本下即令中書分之。” 孫承澤崇祯時為刑科都給事中，與倪元珙分居科道，其言當為不謬。按倪元珙自崇祯元年為禦史，崇祯八年因複社事谪光祿寺錄事，其上疏分票之事當在崇祯元年至八年間。但從實際情況來看，崇祯八年以後為首輔的溫體仁、周延儒等仍然掌握着票拟權。是以，中書分票并未從根本上改變首輔主票拟的傳統，故孫承澤也認為這次沖擊，不過是使首輔之權“稍分”而已。