内阁的出现并形成制度，是明朝废除中书省后中央决策系统权力结构演变中的重大事件。随着内阁制度的形成，人们开始将内阁视为政府，称首辅为“真宰相”。尽管明太祖祖训谆谆，世宗君臣却全不讳言。张璁宣称：“今之内阁，宰相职也。”世宗认为：“此官虽无相名，实有相职。”王世贞特作《嘉靖以来首辅传》以志之，并在序中声明：“曰嘉靖以来首辅传，盖至嘉靖而始有相与首也。曷言辅，避相也。”
如果说票拟是明代内阁权力运行的基本方式，那么首辅制则是明代内阁权力集中的体现。
随着内阁制度的形成，人们开始将内阁视为政府，称首辅为“真宰相”
嘉靖初，鉴于正德时宦官、近幸的干政，以及杨廷和等人在易代之际的重要作用，在文官集团中形成了要求属权内阁的舆论。兵科给事中夏言首先发难，提出：“即圣意有所予夺，亦必经由内阁议而后行；事有可否，许令执奏。其有所寝罢，亦明示外廷。”吏科都给事中李学曾则要求：“凡百命令，悉付内阁票拟，有未当意者，再令改拟精切，然后形诸批答。如此则大柄不移。” 这些呼吁，既反映了内阁在当时的崇高地位威望，而实质上，则是针对正德时期宦官的参政与专权。
由于在大礼议和其他问题上的分歧，刚由外藩入继大统的明世宗和以内阁首辅杨廷和为首的朝臣之间发生了激烈的冲突。结果，杨廷和、蒋冕、毛纪三辅先后被迫致仕。随后，世宗采取了一系列措施削弱内阁的影响，迫使杨派官员就范。议礼诸臣张璁等也纷纷上疏，攻击内阁权重，大有摧毁内阁之势。
但是，世宗很快发现，无论是出于维护自己的地位，还是出于实行有效的统治，均无法离开内阁。因此，将在大礼议中支持过自己并出力最大的张璁、桂萼、方献夫等先后简入内阁，组成了由这些亲信为核心的新内阁，协调了皇帝和内阁之间的关系。
严重的 “内忧外患”，要求明政府提高其统治效率
明朝自正统以后，各种社会矛盾进一步激化。至嘉靖，北方有鞑靼的频繁内侵，东南有倭寇的连年骚扰。严重的 “内忧外患”，要求明政府提高其统治效率。但作为最高统治者的明世宗，在巩固了皇位以后，即暮气沉沉，鲜问政事；虽然时时以恩威莫测的权术督察群臣，却已不能不属权内阁。正是在这种形势下，内阁权力也迅速向首辅集中，以便快速应对各种矛盾。其结果，则是首辅制度的确立。
内阁有首次之分，虽无明确记载，但也并非无迹可寻。
最早的“首辅”解缙，却不得善终
永乐时七人入阁，成祖有命，即谓“解缙等”。解缙贬谪后，又谓“胡广等”。解缙、胡广当时实为阁臣的领衔者。宣德、正统时，阁臣论事，每以杨士奇领衔，罗汝敬在给杨士奇的信件中，就称其为“四朝旧臣、二圣元辅”。然当时二杨地位相近，首次无明显区分。景泰时陈循有“权臣”之称，叶盛攻其“谬当内相之首”，景帝也敕谕陈循：“朕任卿掌内阁事。”但有王文、高谷相抗衡。英宗复辟后，授徐有贞武功伯、兵部尚书兼华盖殿大学士，掌文渊阁事。同时在内阁的许彬、薛瑄、李贤等，地位等无法与有贞匹。徐有贞“掌文渊阁事”，实为首辅，但不到三月即下狱。李贤复入阁，亦命掌文渊阁事，后加少保吏部尚书兼华盖殿大学士，在内阁中地位独尊，又居文班之首，故被群臣目为首辅。
所以《明史》说：“终天顺之世，贤为首辅，吕原、彭时佐之。”《明宪宗实录》也说：天顺时，“事皆处分于贤……贤卒，文首秉国钧。”
明代内阁首次之分，由李贤开始
为首辅的先决条件，自然是皇帝的信任和倚重。李贤自言：“凡左右荐人，必召贤问其如何。贤以为可者即用之，不应者即不行。” “上躬理政务，凡天下奏章，一一亲决。有难决者，必召贤商议可否。”王鏊也认为：“国朝自三杨后，相业无如贤者。其得君最久，亦能展布才猷。”
彭时记载了自己在天顺时与李贤的争论：
李公自吏部进，以傍坐不安，令人……设公座。予争之曰：“不可。闻宣德初圣驾至此坐，旧不设公座，得非以此耶？”……李词气稍不平，曰：“假使为文渊阁大学士，岂不正坐？乌有居是官而不正其位乎？”予曰：“正位在外衙门则可，在内决不可。如欲正位，则华盖、谨身、武英、文华诸殿大学士将如何耶？……”李公方语塞，然意犹未已。
这是天顺元年李贤第二次入阁时与彭时的一场争议。表面上是为一座之设，实则为首辅正名之争。后来虽因内阁正室设御座而未设首辅正座，但内阁的首次之分，已日趋明朗。
李贤与彭时的座次之争，其实是为首辅正名之争
与首辅地位的确立相联系，是票拟开始由首辅主持、重大问题的票拟由首辅专掌。
景泰年间，景帝曾谕陈循：“凡制诰命令等文，但撰述进呈，无不信行。”已有主票拟的迹象，但尚未公开化。至天顺，大凡重要的诏令、批答，皆由李贤票拟，或由李贤嘱陈文、彭时等人票拟，故《明史》有“英宗崩，李贤当草诏”之说。《彭文宪公笔记》中则有大量关于李贤、陈文、彭时共同议事而由李贤主拟的记载。
成化时，陈文、彭时、商辂、万安等相继为首辅，亦皆如此。弘治时，刘健、李东阳、谢迁三人在内阁，号为“融洽”，但据王鏊所言，谢迁数次向刘健提及用吴宽入阁，刘健却执不拟旨，吴宽终不得入。可见首辅在内阁中的地位。
票拟开始由首辅主持，重大问题由首辅专掌
但此时的首辅主票拟还只是停留在诸辅共议、首辅执笔或由首辅委他辅执笔，而未发展到首辅的意见决定阁票的程度，原因是首辅的专决地位尚未确立。故武宗出巡时谕阁臣杨廷和等：“照依内阁旧规，同寅协恭，谨慎公事，每日司礼监发下在京在外各衙门题本奏本，俱要一一用心看详，拟旨封进，奏请施行。”至嘉靖以后，情况则不同了。
世宗与张璁的关系对首辅制度在嘉靖时的最终确立有着重要影响。张璁因在大礼议中出力最大而受知于世宗，屡被超擢，简入内阁。《实录》为其立传曰：“深于礼乐，丰格儁拔。大礼之议，乃出所真见，非以阿世 …… 刚明峻杰，一心奉公，慷慨任事，不避嫌怨 ……持议守正，虽严谕屡下，陈辞益剀切不挠。上察其诚，永而滋重信之。” 世宗曾谕之曰：“朕有密谕，卿勿令他人测知，以泄事机。”并许其“入奏无拘时”。以世宗的信任和自己的个性才力，又居首辅之位，张璁自然在内阁中处于专决地位，并真正主票拟，其他阁臣只能“参议论而已”，甚至“唯唯不敢可否”。
首辅地位的确立，由张璁开始
在张璁任首辅期间，基本上确定了明代首辅在内阁的三个主要特权：专决、专票拟、专应对。首辅之权以专决为基础，以专票拟为表现方式，以专应对维护其专决和专票拟的特权。冯琦认为：“人谓永嘉夺馆阁之权，而不知馆阁得永嘉始重也。”可谓一针见血。
夏言、严嵩继之，巩固并加强了首辅的地位。夏言为首辅，凡事专决，但有议论，次辅严嵩等“噤不敢吐一语”，票拟后仅让他辅看一二而已。严嵩为首辅，吏部尚书许瓒、礼部尚书张璧同入阁，阁中事务一决于嵩，瓒、璧皆不预，致使许瓒后悔不迭：“何夺我吏部，使我旁睨人。”
神宗即位之初，主幼国疑，次辅张居正偶有揭帖直接投入，首辅高拱就认为：“我当国，凡事当自我同众而处，独奈何于斯际有私言!” 天启时入阁的孙承宗也深有体会：“阁体重首辅，其图事揆策，主之首辅。当予陪末缀，每见上传首辅主裁，语不及次。”
嘉靖以后的首辅，一般来说都具备这样几个特点：衔号为“少师太子太师兼吏部尚书华盖殿大学士”；在内阁拥有专决、专票拟、专应对的特殊地位；居文官之首。而阁臣之间的倾轧，就其表现形式来说，主要是争夺票拟权。在当时，一位阁臣一旦受命与首辅共行票拟，则意味着他将取代首辅的地位；而一旦身为首辅，则竭力争取司礼监的配合、博得皇帝的信任，以维护票拟权。
嘉靖之后，首辅必须加衔“少师太子太师兼吏部尚书华盖殿大学士”
首辅的这种地位，在群臣中曾引起强烈的反响。嘉靖时胡世宁上疏说：“ 不知自何年起，内阁自加隆重，凡职位在先第一人，群臣尊仰，称为首相。其第二人以下多其荐引，随事附和，不敢异同。”但明世宗对首辅的特殊地位则公开表示认可。即位之初，就对杨廷和说：“卿朝廷元臣，德望素隆。”在给费宏的手书中题其衔为：“ 内阁掌机务辅导首臣。” 在敕谕夏言时则云：“ 朕之简任倚信，在卿独重，况职居辅首。” 对首辅的这种称谓，正德以前间或偶见，嘉靖以后则为专称。这并非偶然现象，而是首辅合法化和制度化的必然反映。
首辅的主票拟及其在阁中的专决地位，在天启、崇祯时曾受到两次冲击。天启四年，阉党魏广微为分首辅韩爌之权，勾结魏忠贤传旨，谕韩爌与他辅“同寅协恭”，并责怪其他辅臣“伴食”，导致韩爌的抗疏乞休。《明史》将这一事件视为票拟权的分割，“后遂沿为故事”。实不尽然。二魏分韩爌的票拟权，是因为韩爌“不附己”。韩爌去位后，顾秉谦继为首辅，仍主票拟，所以天启四年十二月至六年九月间，才有 “凡倾害忠直，皆秉谦票拟” 之说。
孙承泽《天府广记》说：“旧制，红本到阁，首辅票拟，余唯诺而已。崇祯中，御史倪元珙疏请分票。其后本下即令中书分之。” 孙承泽崇祯时为刑科都给事中，与倪元珙分居科道，其言当为不谬。按倪元珙自崇祯元年为御史，崇祯八年因复社事谪光禄寺录事，其上疏分票之事当在崇祯元年至八年间。但从实际情况来看，崇祯八年以后为首辅的温体仁、周延儒等仍然掌握着票拟权。因此，中书分票并未从根本上改变首辅主票拟的传统，故孙承泽也认为这次冲击，不过是使首辅之权“稍分”而已。