在國家衛生健康委相關司局指導下，中國醫學論壇報特邀浙江大學醫學院附屬第二院袁瑛教授團隊攜手打造了“腸癌問道——國家隊帶你學mCRC精準治療”活動，深受醫師群體的喜歡。為了進一步推動腸癌分子分型檢測和精準化診療的實施，中國醫學論壇報今日惡性良性腫瘤特開設【腸癌問道】專欄，傾情分享“腸癌問道——國家隊帶你學mCRC精準治療”系列精品内容，期待您的持續關注！
本文作者：陳佳琦 王凱來
前言
KRAS作為實體瘤中的主要癌基因之一，其在癌症發展中扮演着關鍵角色。據統計，大約七分之一的癌症患者攜帶KRAS基因的突變，這一比例在不同癌症類型中表現出不同的程度，其中約90%的胰腺癌、40%的結直腸癌和30%的非小細胞肺癌患者攜帶該突變。KRAS突變的類型有多種不同位點，主要包括G12C、G12D和G12R等突變位點，此外，還包括G12V、G13D、G12A或KRAS野生型擴增等。
KRAS蛋白是一種小GTP-GDP結合蛋白，歸屬于RAS超蛋白家族。在靜止狀态下，由于其内在的GTP酶活性，KRAS通常會與GDP結合。KRAS能夠将GTP水解為GDP，是以保持在一種非活躍狀态。然而，當細胞受到相關刺激時，KRAS與GDP的親和力降低，使其轉變為激活狀态。在這種形式下，KRAS激活效應通路，引發一系列信号級聯反應，進而促進細胞的增殖和存活。
由于KRAS蛋白表面相對平滑且缺乏明顯的結合位點，是以合成一種能夠靶向結合并抑制其活性的化合物具有相當的挑戰性。過去針對KRAS突變的結直腸癌患者治療方案主要以抗血管生成單抗和酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）為主，例如化療聯合貝伐珠單抗、瑞戈非尼或TSA-102聯合貝伐珠單抗等。
KRASG12C與結直腸癌
在2013年，來自加州大學舊金山分校Shokat教授團隊在Nature雜志上發表研究，發現KRASG12C突變蛋白的Switch-II區域存在一個新的變構調節位點，這些抑制劑與KRASG12C結合後，破壞了Switch-I和Switch-II區域，進而改變了Ras的天然核苷酸偏好，更傾向于結合非活性的GDP。這樣一來，KRAS蛋白被置于非激活狀态，進而抑制了惡性良性腫瘤細胞的複制增殖。這一發現證明了靶向KRAS突變的可行性，并加速了阻斷KRASG12C突變的共價抑制劑的研究程序。
2021年5月28日，美國食品與藥物管理局（FDA）準許了首個針對KRASG12C選擇性抑制的藥物Sotorasib（AMG510），用于治療攜帶KRASG12C突變且曾接受過至少一種全身性治療的非小細胞肺癌（NSCLC）患者。
2022年12月12日，FDA又準許了第二款KRASG12C抑制劑Adagrasib上市，用于治療先前已接受全身治療的KRASG12C突變的NSCLC患者。然而在腸癌中，目前尚未有獲批的針對KRASG12C突變的抑制劑适應證。随着對KRASG12C抑制劑的開發和相關研究的不斷進行，針對KRASG12C突變型mCRC患者的相關隊列研究顯示，單獨使用KRASG12C抑制劑的客觀緩解率（ORR）約為7%~19%左右。
随着基礎研究的深入，相關結果表明抗EGFR信号傳導與回報再激活密切相關，為采用KRAS突變型mCRC的共靶向政策提供了理論依據。進一步的臨床研究也驗證了，當KRASG12C抑制劑與抗EGFR治療聯合應用時，治療效果具有更大潛力。根據Ib期CodeBreaK-101研究結果顯示，Sotorasib聯合帕尼單抗用于KRASG12C突變型mCRC患者，ORR為30%，中位PFS達到5.7個月。
另一項KRASTAL-1研究的結果證明，在先前接受過多線治療的KRASG12C突變型mCRC患者中，Adagrasib與西妥昔單抗聯合治療比單用Adagrasib更具有抗惡性良性腫瘤活性。聯合治療的ORR為46%，中位無進展生存（PFS）期為6.9個月，中位總生存（OS）期為13.4個月。
基于以上研究的令人鼓舞的結果，KRASG12C抑制劑（Sotorasib或Adagrasib）聯合抗EGFR單抗（西妥昔單抗或帕尼單抗）已被NCCN指南推薦為KRASG12C突變患者後線治療的可選方案。而僅當患者由于毒性不能耐受抗EGFR單抗時，才推薦KRASG12C抑制劑單藥治療。
在2023年歐洲惡性良性腫瘤學會（ESMO）大會上，中山大學惡性良性腫瘤防治中心徐瑞華教授彙報了D-1553（Garsorasib）聯合西妥昔單抗治療KRASG12C突變型mCRC患者的Ⅱ期研究資料。該聯合治療方案的ORR為45%，PFS期為7.6個月。與此同時，Ⅲ期研究CodeBreaK-300也順利進行，并在本次ESMO大會上進行了口頭報告。該研究納入了曾接受過至少一線轉移性疾病治療的KRASG12C突變型mCRC患者，這些患者曾經接受過（或不适合接受）氟尿嘧啶、伊立替康和奧沙利鉑治療但出現病情進展的情況。患者接受不同劑量的Sotorasib聯合帕尼單抗治療或其他研究者選擇的治療方案，其主要研究終點PFS資料的結果顯示，中位随訪7.8個月時，Sotorasib（240 mg和960 mg）聯合帕尼單抗相較于其他研究者選擇的治療方案顯著改善了PFS資料。
在2023年的美國臨床惡性良性腫瘤學會（ASCO）年會上，中國的KRASG12C抑制劑也初露鋒芒，展示出了令人矚目的療效。D-1553單藥治療mCRC患者的ORR達到20.8%，PFS期為7.62個月；而IBI351（GFH925）的ORR為47.5%。
KRASG12D與結直腸癌
在所有KRAS突變中，G12D（35%）、G12V（29%）和G12C（21%）突變最為普遍。相較于KRASG12C，KRASG12D僅是同一個密碼子上氨基酸突變種類的差別。KRASG12D突變在KRAS 12号密碼子引入天冬氨酸，而不是半胱氨酸，這直接反映在流行病學上的差異。在NSCLC患者中，KRASG12C是最常見的KRAS突變，而在結直腸癌和胰腺癌中，KRASG12D則是最常見的突變類型。
針對G12D突變體的KRAS靶向治療藥物研發已經開始，備受關注成為研究的重要方向之一。目前，全球範圍内有多家公司正在開發針對KRASG12D的小分子抑制劑。浙江大學醫學院附屬第二醫院的袁瑛教授團隊在2023年的ESMO大會上報道了首個KRASG12D抑制劑HRS-4642，研究入組的5例mCRC患者中，有3例結直腸癌患者表現為疾病穩定（SD），而2例患者出現了惡性良性腫瘤的縮小。進一步的研究正在進行中。
KRASG12C的研究僅僅是對KRAS基因變異的開始。KRASG12C突變僅占所有KRAS驅動惡性良性腫瘤的13%，在結直腸癌中僅占3%左右。我們期待未來在KRAS通路的更多靶點方面取得進展，為患者提供突破性的創新治療選擇。
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