2024年9月13-17日，2024年歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會于西班牙巴塞羅那正式召開。作為惡性良性腫瘤領域最具權威的年度盛會之一，本屆年會再次雲集全球惡性良性腫瘤大咖、彙聚領域最新進展。
中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院馬飛教授在當地時間9月15日轉移性乳腺癌簡短口頭報告專場就“ESG401, a novel Trop2 antibody-drug conjugate (ADC), and its efficacy evidence in HER2-negative metastatic breast cancer with brain metastases（344MO）”研究進行了彙報，并在9月16日的轉移性乳腺癌簡短口頭報告專場2就“Results from a Phase Ia/Ib Study of ESG401, a Novel Trop2 Antibody-Drug Conjugate, in Patients with Different Subtypes of Metastatic Breast Cancer（349MO）”研究進行了彙報。
針對上述系列研究，中國醫學論壇報特别邀請馬飛教授進行專訪，現将專訪内容精粹如下。
Q1
請您簡要介紹一下本系列研究開展的背景，ESG401有何特殊之處？
ESG401是一種靶向Trop2的ADC藥物，其小分子載荷為SN-38，藥物抗體比值（DAR）為8。ESG401的結構設計具有創新性，其穩定的連接配接子是該藥物的一個突出特點。該穩定性連接配接子的設計旨在確定SN-38在被惡性良性腫瘤細胞内吞後釋放，并通過“旁觀者效應”在惡性良性腫瘤局部發揮作用，進而有效殺傷惡性良性腫瘤細胞。而在血清及正常組織中，ESG401則以穩定的ADC形式存在，避免了對正常組織的毒性作用，減少不良反應的發生。
在進入臨床試驗前，針對ESG401進行了多項臨床前研究，包括體内外藥效學、藥代動力學和毒理學研究。研究結果顯示，ESG401在抑制惡性良性腫瘤生長和誘導惡性良性腫瘤消退方面具有顯著效果，同時展現出優異的安全性。經過監管機構和倫理委員會的準許，ESG401于2021年9月正式啟動了首次人體試驗。這項研究包括了Ia期劑量遞增研究和Ib期隊列擴充研究。在Ia期研究中，采用貝葉斯最優區間（BOIN）設計進行劑量遞增，對ESG401的給藥劑量和給藥頻率進行了充分的探索；在Ib期研究中，根據劑量遞增研究結果，選擇合适的給藥方案，在局部晚期/轉移性三陰性乳腺癌（TNBC）和激素受體陽性（HR+）/人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌受試者中進行，以評估ESG401的安全性、PK和初步抗惡性良性腫瘤活性，為進一步确定RP2D和給藥方案提供更多的資料。
Q2
ESG401在不同亞型轉移性乳腺癌患者中的Ia/Ib期研究中，研究覆寫了哪些乳腺癌亞型？各亞型患者對ESG401的響應有何異同？這些發現對後續的臨床研究和治療政策有何啟示？
ESG401的這項研究（349MO）中納入了3種不同臨床情境（clinical settings）的乳腺癌患者，分别是經過多線治療的HR+/HER2-乳腺癌患者、經過多線治療的晚期TNBC患者、以及轉移階段未經治療的晚期TNBC患者。
研究結果顯示，ESG401對這三種乳腺癌患者均有顯著療效，HR+/HER2-乳腺癌和晚線TNBC患者的客觀緩解率（ORR）分别達到了34%和35%。特别突出的是，ESG401作為一線治療應用于晚期TNBC時，單藥治療即達到了極高的疾病控制率（DCR）和ORR，ORR達到了88%，DCR達到100%。ORR比同類ADC與化療聯合試驗所報道的數值還要高一些，也比免疫檢查點抑制劑與化療聯合試驗所報道的數值要高。
這一結果對于了解Trop2 ADC在不同治療線數情境下可能存在的療效差異，以及分析造成這些差異的潛在原因具有重要意義。它将有助于我們更好地認識ADC藥物，并為未來優化其應用提供有價值的參考。根據我們的研究資料，ESG401作為一線治療與作為晚線治療TNBC患者相比，差異是非常明顯的。
我們認為，這種差異可能與ADC藥物所具有的藥代動力學特征相關。ADC的結構中單抗占其分子量的90%以上，不同組分的PK受單抗PK的影響很大。而蛋白水解降解作為單克隆抗體的主要消除途徑，可受包括惡性良性腫瘤、損傷和慢性發炎在内的多種疾病狀态的影響。晚線和早線治療的惡性良性腫瘤患者疾病階段不同，而不同疾病階段惡性良性腫瘤患者的全身蛋白質轉換率也不同。這将導緻單克隆抗體的非特異性蛋白水解清除在患者中不是恒定的，而是在不同疾病嚴重程度的患者之間可能存在很大差異，也就是說，單抗的清除與疾病的程序是有關的。是以，這可能導緻 ADC藥物在更早線的患者中會相對較少的被清除，進而顯示出更好的治療效果；而在更晚期的患者中相對較快的被清除，難以達到藥物治療的效果。這些也都是根據我們的試驗結果所做的推測，後續，我們将會做更深入的研究。
此外，ESG401的安全性表現也非常良好，最主要的3級及以上不良反應是中性粒細胞減少和白細胞減少，而這一類不良事件（AE）的處理手段成熟，易于管理，對患者的生活品質影響不大。這也為ESG401後續與其他藥物聯合治療以獲得更高療效和耐受性奠定了堅實的基礎。目前，ESG401後續的臨床研究将主要包括晚線治療HR+/HER2-乳腺癌和1線治療晚期TNBC患者的Ⅲ期臨床研究，與其他抗惡性良性腫瘤藥物（比如PD-L1抑制劑）聯合治療的研究也在計劃中。
Q3
ESG401在伴有腦轉移的HER2陰性轉移性乳腺癌患者群體中展現了怎樣的療效？這對于改善這類患者的預後有何重要意義？
ESG401的這項研究（344MO）中，總共納入了21例基線伴有腦轉移的HER2陰性乳腺癌患者，其中TNBC占67%，HR+/HER2-乳腺癌占33%。腦病竈最大者達到21 mm。研究結果顯示，在接受ESG401治療後的17例療效可評估的患者中，有3例患者的顱内病竈達到完全緩解（CR），4例患者達到部分緩解（PR），顱内客觀響應率（IC-ORR）達到41%，顱内疾病控制率（IC-DCR）達到76%。這些患者的總體療效響應也與顱内響應表現一緻，總體ORR為53%，總體DCR為71%。最新的資料顯示，這些患者的中位PFS時長已經達到了5.7個月，最長治療持續時間已達到21.8個月。
長期以來，腦轉移都是臨床面臨的治療難題，而乳腺癌是第二常見的發生中樞神經系統轉移的惡性惡性良性腫瘤，轉移性乳腺癌腦轉移的發生率可達到20%~30%。近年來，雖然HER2+乳腺癌腦轉移由于針對HER2有效藥物的使用使得其治療獲得改善，但HER2-乳腺癌腦轉移治療效果仍不理想，這類患者的顱内ORR約為14%，DCR約為53%；總體ORR約為4%，DCR為44%；PFS時長僅約為2.8個月。可以預期，随着HER2-乳腺癌治療水準的提升，HER2-腦轉移乳腺癌患者的數量也會有所增加的。
是以，HER2-乳腺癌腦轉移存在巨大的、亟待解決的未滿足的臨床需求。ESG401在HER2-乳腺癌腦轉移的治療方面展現出來的優秀資料，對于這類患者的治療，以及對Trop2 ADC類藥物的研發，都是具有重要的啟示意義的。在ESG401後續的臨床研究中，我們也将繼續對腦轉移的治療進行進一步的研究。
Q4
您認為轉移性乳腺癌患者目前還面臨哪些尚待解決的臨床難題?
乳腺癌是女性最常見的惡性惡性良性腫瘤，也是導緻女性死亡的主要原因之一。随着診療手段的不斷進步，乳腺癌近年來已成明顯慢病化趨勢。對于早期乳腺癌，目前治療手段已非常豐富，而且療效穩定。但是對于晚期乳腺癌，由于其特殊的生物學行為，仍是惡性良性腫瘤醫生和患者所面臨的挑戰，其中又以三陰性乳腺癌為最甚。
TNBC一直是乳腺癌治療的難題，其預後差、複發風險高、治療手段有限，目前其治療手段仍以化療為主，但又可能會面臨着化療易耐藥等問題。是以，TNBC一直是新的治療手段研發的熱點。這些治療手段包括免疫治療（如PD-L1抑制劑、CTLA-4 抑制劑、細胞免疫療法等）、惡性良性腫瘤疫苗、溶瘤病毒，以及我們前面研究提到的ADC藥物（包括多個靶點，如Trop2、B7-H4等），都是非常值得期待的。
HR+/ HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的65%~70%，是晚期乳腺癌中最常見的亞型。盡管CDK4/6抑制劑聯合内分泌治療成為标準治療後，極大提升了這類患者的治療水準，但對于耐藥或治療失敗後複發的患者，治療難度仍然很大，可選擇的治療方案少。對于這類患者，Trop 2 ADC也将打破其治療困境，提供新的治療思路，為患者帶來治療的新希望。
此外，轉移性乳腺癌的腦轉移也是治療的一大痛點。患者一旦出現腦轉移，生存期将顯著縮短。雖然HER2-乳腺癌的腦轉移發生率相較于HER2+乳腺癌患者要低，但由于缺乏更有效的治療手段，HER2-腦轉移乳腺癌患者比HER2+腦轉移乳腺癌患者的中位生存時間通常要更短一些。是以，我們也期待能有更多的、更有效的系統治療方案，可以為這一部分患者提供更多的新的選擇，以改善腦轉移患者的預後，提高生存品質，延長生存結果。
專家簡介
馬飛 教授
國家癌症中心/中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院内科治療中心主任
教授 博士生導師 長江學者特聘教授
國家抗惡性良性腫瘤藥物臨床應用監測專委會秘書長
國家惡性良性腫瘤質控中心乳腺癌專委會副主委
國家癌症中心乳腺癌篩查與早診早治規範委員會秘書長
健康中國行動推進委員會入庫專家
中國藥師協會惡性良性腫瘤專科藥師分會副主委
中國抗癌協會整合惡性良性腫瘤心髒病分會副主委
中國抗癌協會多原發和不明原發惡性良性腫瘤專委會副主委
中國抗癌協會惡性良性腫瘤藥物臨床研究專委會秘書長
全國女性卵巢保護與抗衰促進工程專委會副主委
中國老年學和老年醫學學會老年惡性良性腫瘤分會總幹事長
北京乳腺病防治學會副理事長
北京市惡性良性腫瘤治療品質控制和改進中心惡性良性腫瘤化療質控專委會主委
Cancer Innovation主編
獲得國家科技進步獎二等獎，及“首都十大傑出青年醫生”“中國惡性良性腫瘤青年科學家獎”等榮譽稱号
審閱 | 中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院 馬飛
整理 | 中國醫學論壇報 桂晶晶
2024 ESMO
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