中草藥相關肝損傷（HILI）是常見的藥物性肝損傷（DILI）病因與中草藥不良反應。其中草藥形式多樣，包括已上市的中藥制劑、臨床使用的中藥飲片、中藥配方顆粒、中藥提取物、民間草藥、民族藥及含中藥保健品等；HILI的形成原因及其臨床表現更是複雜多樣，涉及中草藥的品質、加工、應用，與機體體質、基礎疾病等多個方面。雖然對于HILI的治療原則與DILI基本一緻，但是對HILI的風險管理與預防确有很多挑戰。本文結合近年臨床研究進展與筆者的相關觀察經驗，綜述HILI的風險管理、預防措施與臨床治療，以期為促進中草藥安全用藥提供參考。
1.HILI的風險管理與預防
發現肝損傷風險信号，及時合理預防處理是防範HILI事件發生的關鍵。中藥應用形式多樣，除了中成藥産品，尚有大量的飲片、膏方、院内制劑、中藥成分制劑、中藥代茶飲等在臨床或市場中應用。對于上市的中成藥産品，需要進行産品研發生産、上市前及上市後全方位的風險識别與評估，一般情況下上市前臨床試驗中嚴重DILI的病例可能報道極少，但如果能對臨床試驗的安全性資料進行恰當的分析，就有可能通過評估非嚴重DILI病例發現可能導緻嚴重DILI的相關證據或信号，對DILI發生風險具有提示作用的前期研究資料主要來源于藥物的非臨床資料、前期臨床研究資料、上市後資料，以及相同作用機制藥物資訊等。對于非中成藥的其他中草藥産品，同樣需要從品質控制到臨床應用的全過程全鍊條風險管控與預防。中草藥種植、炮制工藝是HILI發生的重要風險因素，如同一中藥品種來自不同産地可緻成分差異（如何首烏）、中藥原藥飲片炮制處理過程不當、藥材種植過程中的農藥殘留、土壤和水源的重金屬與化肥、污染等因素均會增加肝毒性的可能。而對于臨床應用而言，則更需重視安全宣教、合理配伍與用藥、定期監測、預防及治療等環節。
1.1 安全宣教，提高認識
由于大多數群眾存在草藥及相關産品“天然無毒”的錯誤認識，對中草藥的肝損傷風險常缺乏警惕，由此導緻的肝損傷也構成了亞洲國家DILI的主要病因之一。是以需加強中草藥安全用藥的公衆健康宣教，避免群眾自行采集、購買、服用中草藥，尤其是非食藥同源的中草藥。要客觀認識中草藥及膳食補充劑的肝毒性及不良反應：（1）中草藥包括保健品與膳食補充劑有肝毒性；（2）有毒性的中藥如果有效管控使用，也可減毒或無毒；（3）無毒的中藥如果不合理使用，也可能導緻治療無效或肝毒性風險。如需長療程或聯合用藥的情況，鼓勵群眾積極主動向專業醫生咨詢，醫生也應主動詢問或鼓勵患者告知相關中草藥産品的暴露史。
1.2 合理用藥，避免發生
中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥配方顆粒、中成藥等産品的不合理使用也造成了HILI的風險增加：（1）組方配伍不合理或存在配伍禁忌。（2）方不對證、超适應證、超劑量、重複用藥、超療程等，尤其是中成藥與中草藥飲片、中成藥與中成藥間重複用藥可導緻單味藥劑量增加，進而增加HILI風險。多數中成藥和湯劑多為複方，其成分極為複雜而且不同成分間的藥物互相作用等多不明确，這也是造成包括HILI風險在内的中草藥不良反應的重要原因之一。（3）中草藥産品常與化學藥、生物制品聯合使用，這些中藥-化學藥之間、中藥-保健食品之間的互相作用非常複雜，可能通過改變藥用成分的吸收、分布、代謝和排洩引起全身藥代動力學變化，導緻包括肝腎毒性等不良反應。是以，确定中藥組方配伍的合理性，避免中藥“十八反”“十九畏”等中藥配伍禁忌、避免超适應證（包括方不對證）、超劑量、超療程等不合理使用中草藥、盡量減少不必要的聯合用藥（尤其避免不同中藥産品聯合、重複使用）、科學評估中藥産品單獨或聯合應用的獲益/風險等，是避免中草藥相關肝毒性的重要防範措施。此外，在服用潛在肝損傷風險藥物時，要充分考察機體免疫、遺傳、基礎疾病和特殊人群（如高齡、兒童、妊娠婦女）等因素對HILI的影響；美國食品藥品監督管理局（FDA）、LiverTox和HepaTox等網站均記錄有藥物肝毒性資訊的豐富資源，并可提供線上通路藥物标簽和藥品說明書等資訊檔案和監測建議，對于指導臨床醫師做出識别和判斷有很大幫助。
1.3 定期監測，及早發現
無論在臨床試驗階段，還是在上市後的中藥産品使用的全過程，定期對實驗室生化名額的監測有利于HILI的及早發現。建議對所有單獨或聯合使用含已知具有肝毒性成分中藥制劑（如雷公藤制劑等）的患者，用藥前行包括ALT、AST、ALP、GGT、TBil、PTA和/或INR等肝生化檢查，并評估整體的獲益/風險。對于長期服用中藥的患者，需要至少每3個月檢測血清肝功能；一旦出現中藥藥源性肝損傷相關風險信号（即出現乏力、消化道症狀、皮膚瘙癢等臨床表現），應立即檢查肝功能并進行嚴密觀察。根據肝損傷的嚴重程度，确定好監測名額和監測頻次（每周、每半月、每月等），以持續觀察肝髒生化名額變化，監測名額如無變化或停藥後症狀消失，監測頻次可酌情減少，建議随訪至全部異常名額恢複正常或達到基線水準後半年。對于有基礎肝病或存在聯合用藥情況等高危個體應進行更為嚴密的實驗室名額監測，建議用藥期間每月監測肝功能1～2次，待肝功能恢複正常後每3個月檢測1次。對于單獨或聯合使用類似甲氨蝶呤等可引起無症狀性纖維化肝毒性藥物的患者來說，每年1次的肝彈性成像監測也十分必要。此外，鼓勵所有執業醫師及時向國家藥品不良反應監測資料庫報告疑似HILI病例；目前亟待制訂中藥相關DILI的規範化報告程式方案，以優化和規範中藥相關DILI報告程式。
1.4 預防用藥，防止肝損傷
目前國内外頒布的DILI指南中并不推薦預防性應用抗炎保肝藥以減少DILI的發生，但中華醫學會制訂的《抗結核藥物性肝損傷診治指南（2019年版）》中建議對有高危因素的患者給予預防性保肝治療。中醫藥在辨證論治和“君臣佐使”的遣方原則的指導下，對于HILI的防治有着悠久傳統和先進經驗。張仲景在《傷寒雜病論》中載有112方，其中有70方配伍甘草，以期“調和諸藥”，提示中醫藥可以通過配伍預防HILI等不良反應的發生。在現代醫學理論和方法的指導下，中藥炮制、配伍減毒增（存）效藥性理論不斷完善和創新：生何首烏配伍茯苓，吳茱萸與甘草、大棗、白芍、五味子、黃連等配伍，補骨脂與五味子、生地黃、黃芪、丹參等配伍，黃藥子與五味子、當歸、甘草、黃芩、黃柏、半枝蓮等配伍，雷公藤與甘草、白芍、金錢草、綠豆、生地黃、藏紅花素、芍藥苷等配伍，淫羊藿配伍女貞子，川楝子配伍白芍，蒼耳子配伍黃芪，雷公藤多苷片與白芍總苷片、複方甘草酸苷片等配伍，優化何首烏炮制工藝，湯劑改丸劑的劑型改良等等，均可有效減輕具有肝毒性中藥的肝損傷及其他不良反應。近期一項納入了18項研究、4 270例患者的Meta分析顯示，預防性使用中成藥護肝片可降低抗結核藥DILI。以上這些配伍用藥措施均展現了中醫藥在減控和預防HILI的發生方面獨有的特色與優勢。
2.HILI的臨床評價與治療
當HILI發生後，需評估肝損傷程度，并根據不同情況分類處理。部分患者在停用可疑中藥後，血清肝功能仍不能恢複正常或長期異常，需考慮根據病情程度與臨床分型進行分級、分類治療。HILI總體治療目标與DILI一緻：（1）促進肝損傷盡早恢複；（2）防止肝損傷的重症化或慢性化，避免急性肝衰竭或慢性HILI甚至肝硬化等終點事件的發生，降低相關死亡風險；（3）減少HILI事件對原發疾病治療的影響。
2.1 分級診斷肝損傷程度，結合風險獲益評估決定是否停藥
無論是在中藥臨床試驗過程還是上市後中藥産品的使用環節，當出現HILI時，均應在充分考慮和評估HILI的因果關系、藥物詳細資訊、既往積累的臨床經驗、患者基礎疾病及肝損傷嚴重情況、風險獲益比等因素的基礎上決定是否停用可疑藥物。世界範圍内各個國家和地區均制定了相應的DILI臨床診療指南和規範，停用可疑肝損傷藥物的标準也大多參照借鑒FDA制定的藥物臨床試驗停藥原則，HILI的停藥和處理同樣适用。對于基線肝功能正常的患者，出現下列4種情況之一應停用藥物：（1）血清ALT或AST>8×ULN；（2）ALT或AST>5×ULN持續超過2周；（3）ALT或AST>3×ULN，且TBil>2×ULN（或INR>1.5）；（4）ALT或AST>3×ULN并伴有疲勞、惡心、嘔吐、右上腹痛或壓痛、發熱、皮疹或嗜酸性粒細胞增多（>5%）；對于基線肝功能檢查異常的患者，應根據疾病特點以及上述标準進行綜合評估，制訂合理的停藥标準。此外，在患者别無替代治療且藥物的潛在獲益大于風險、預期風險可控的情況下，在詳細告知患者再次用藥的潛在風險并取得其知情同意後，可在密切監測下謹慎進行再次用藥；對于出現血清肝功能一過性升高的自限性HILI，可在嚴密監測下繼續用藥；但對于再次用藥後仍出現肝損傷的患者，應永久停藥。在大陸2016年頒布的《中草藥相關肝損傷臨床診療指南》中，除了停用可疑藥物外，還提到減量用藥的處理，但需結合患者病情綜合考慮。
2.2 判定肝損傷的類型，結合嚴重程度制訂治療措施
結合目前的循證醫學證據，DILI治療中常涉及的藥物包括可清除氧自由基、抗炎、抗氧化、增加肝細胞膜穩定性的肝細胞保護劑，具有調節膽汁酸代謝、促進膽汁排洩的抗膽汁淤積藥，還包括免疫抑制劑、抗凝藥、特異性治療藥物等，這些藥物對于HILI的治療同樣适用，其涉及的主要藥物名稱和機制總結概括見表1。目前尚無充足證據顯示2種或2種以上上述藥物的聯合應用有更好療效，《中國藥物性肝損傷診治指南（2023年版）》并不推薦2種或以上肝細胞保護劑聯合應用，但對于混合型HILI來說，一種肝細胞保護劑聯合一種抗膽汁淤積藥物的治療是可行的；HILI預防性治療的循證醫學證據尚不充分，亦不作推薦。
此外，還要結合HILI的嚴重程度，不同的分級采取相應的處理措施：0級無肝損傷，患者對暴露中草藥及其制劑可耐受，無需藥物治療。1～2級輕中度肝損傷，可根據停藥後肝功能恢複情況酌情使用相應的肝細胞保護劑和/或抗膽汁淤積藥物治療。3～4級重度肝損傷或肝衰竭，應在停藥基礎上及時予肝細胞保護劑聯合抗膽汁淤積藥物治療。若同時出現肝性腦病可予門冬氨酸鳥氨酸，伴嚴重凝血功能障礙需輸注血漿或血小闆，伴腹水可予利尿等對症處理；若出現自身免疫征象明顯的嚴重超敏反應，需在充分權衡治療收益和可能的不良反應後，予以适當劑量和療程的糖皮質激素治療；如出現急性肝衰竭或與HILI相關的其他器官功能衰竭，應及時進行人工肝（血漿置換、雙重血漿分子吸附系統等）治療或肝移植。5級緻死性肝損傷則需考慮緊急肝移植手術。
2.3 謹慎考慮中藥複方治療HILI，避免再激發，警惕慢性化
對于已經發生的HILI可否采用中藥複方治療，目前尚缺乏充足的循證醫學證據。由于中藥成分複雜，毒性成分不完全清楚，治療HILI所用中藥複方無法排除是否含有相同或相似的毒性成分，為避免HILI再激發情況的發生，故需謹慎使用中藥複方治療HILI。中藥一般使用時間較長，出現HILI時可能已有長療程藥物使用史，即使停用可疑中藥也可能有藥物毒性蓄積或出現藥物性膽汁淤積型肝損傷等慢性化的臨床表型。此外，中藥成分可以半抗原等形式誘發自身免疫反應，引起藥物誘導的自身免疫性肝炎，此種情況下也易發生慢性化。是以，即使已停用可疑中藥産品，也需要注意長期随訪，對于出現的慢性發炎、纖維化或門脈高壓等表現，還應積極針對性抗炎保肝、抗肝纖維化等治療。
引證本文 Citation
孫鑫, 羅瓊, 楊濤, 等. 中草藥相關肝損傷的管理與治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2024, 40(8): 1538-1542