前言
激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常見的乳腺癌亞型，内分泌治療是其主要治療方案。然而，已有的内分泌藥物尚存在一些問題，如不能完全抑制刺激素受體（ER）信号傳導，進而導緻惡性良性腫瘤細胞繼續增生；或由于肌肉注射的給藥方式限制了藥物的臨床應用等。新一代口服選擇性雌激素受體下調劑（SERD）克服了傳統注射劑型的生物利用度挑戰，可在體内達到更高的穩态遊離藥物水準和更高的藥物暴露量，提高ER降解，進一步提高臨床療效，降低疾病複發率。此外，便捷的口服給藥方式還能提高患者依從性。目前口服SERD類藥物已成為HR+乳腺癌領域的研發熱點。基于此，醫脈通特邀中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院袁芃教授回顧口服SERD類藥物的探索之路，展望新型口服SERD類藥物Giredestrant在HR+乳腺癌的治療前景。
專家簡介
袁芃 教授
- 國家癌症中心 中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院 主任醫師、教授、博士生導師
- 中國抗癌協會 理事
- 中國抗癌協會國際醫療與交流分會 主任委員
- 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會 常委
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專家委員會 常委
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會 常委
- 中國醫師協會惡性良性腫瘤醫師分會 乳腺癌學組 主任委員
- 中國研究型醫院協會 乳腺癌專業委員會 副主任委員
- 北京癌症防治學會 理事長
- 第五屆“人民名醫”
- 全國各行業傑出的女人
“看清變局，才能破局。當下，HR+乳腺癌内分泌治療亟待更有效、更便捷的治療藥物，新一代口服SERD類藥物應運而生。Giredestrant作為其中一員，已在HR+早期及晚期乳腺癌中進行全面探索，并取得了階段性的研究成果，有望為HR+乳腺癌内分泌治療帶來破局之鑰，造福更多的患者。”
——袁芃教授
突破HR+乳腺癌治療局限，新一代口服SERD類藥物應時而生
與其他亞型乳腺癌相比，HR+乳腺癌相對進展較慢，整體預後較好，患者生存期較長1，目前治療藥物也日益豐富。臨床中HR+乳腺癌患者常用的内分泌治療藥物包括芳香化酶抑制劑（AI）、選擇性雌激素受體調節劑（SERM，如他莫昔芬）、選擇性雌激素受體下調劑（SERD，如氟維司群）等。這些内分泌藥物顯著改善了HR+乳腺癌患者預後。然而，HR+乳腺癌患者人群基數大，但HR+乳腺癌治療的發展速度卻不及前者，是以我們更需要關注HR+乳腺癌患者未被滿足的臨床治療需求。
對于HR+早期乳腺癌，在手術和化療之後需要繼續進行内分泌輔助治療，不同乳腺癌患者的治療維持時間不盡相同，部分患者需要5年甚至10年的治療時長。對于絕經前HR+早期中高危乳腺癌患者，内分泌治療可首先采取卵巢功能抑制，而後在此基礎上聯合他莫昔芬或芳香化酶抑制劑(AI) 治療。盡管HR+乳腺癌的預後較好，目前的治療手段衆多，但仍然存在複發轉移的情況。是以，當下我們更需要關注高複發風險的HR+早期乳腺癌人群，探索适用于這類人群的輔助治療新政策。對于HR+晚期乳腺癌患者而言，除了AI、氟維司群等藥物之外，目前還有細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)抑制劑這一新藥。AI最大的問題在于不良反應（AE）導緻患者用藥依從性不佳，其主要AE為骨不良事件，表現為骨密度下降、骨質疏松、晨僵、關節疼痛等2，對于老年女性的生活品質影響較大，臨床中患者依從性通常在AI用藥3年後嚴重下降。氟維司群則需要肌肉注射，并且經常因為患者的緊張、焦慮而導緻注射過程較長、吸收較慢，給患者帶來不便。然而，從HR+乳腺癌疾病複發特點來看，治療後1~3年是複發高峰，後續的7~8年會出現第二個小高峰3,4。是以，由于患者依從性降低而導緻的疾病複發需要解決。
是以，綜合來看，HR+早期乳腺癌患者需要更有力的内分泌藥物，而晚期患者則更需要能夠提高治療便捷性和患者依從性的内分泌藥物。近年來，新型口服SERD類藥物以其獨特的作用機制、安全高效的特性和簡單便捷的應用方式，逐漸成為HR+乳腺癌内分泌治療的研發熱點。目前多個口服SERD都在研發中，如羅氏Giredestrant、阿斯利康Camizestrant、Radius Elacestrant， 禮來 Imlunestrant等。這些藥物研究布局于HR+乳腺癌治療的各個階段，近期取得了不同程度的研究進展和成績，在乳腺癌中的療效及安全性值得期待。
進軍HR+早期乳腺癌治療，新型口服SERD 藥物療效初現
Giredestrant（GDC-9545）是一種高效的非甾體口服SERD，通過與ER強效結合，導緻ER無法激活靶向基因的轉錄，并促使ER蛋白降解，進而更徹底地阻斷ER信号傳導，抑制惡性良性腫瘤細胞增殖5。相對于氟維司群而言，Giredestrant最大的優勢在于其與ER的結合率更高，藥物暴露劑量也更高6,7。而且Giredestrant為每日一次口服給藥，可以極大提高患者的治療依從性。同時在初治、ESR1突變和CDK4/6抑制劑耐藥的臨床前模型中，Giredestrant均展現出了良好的生物利用度和優秀的抗惡性良性腫瘤活性8,9。
圖1 Giredestrant（GDC-9545）的作用機制
鑒于臨床前研究所表現出的優異療效和安全性，Giredestrant在HR+早期乳腺癌新輔助和輔助階段進行了探索：
I期 GO40987研究對HR+/HER2-可手術乳腺癌患者在手術前新輔助治療中設計了劑量選擇10。結果顯示，Giredestrant在10mg、30mg及100mg三個劑量組中均觀察到良好的生物活性，且無明确的疾病進展發生，患者耐受性良好，其中30mg組達到了最大ER抑制。
Ⅱ期coopERA研究對比了Giredestrant與阿那曲唑分别聯合哌柏西利用于ER+/HER2-早期乳腺癌新輔助治療的療效和安全性11。該研究達到了主要研究終點，結果顯示，在多個臨床亞組中，Giredestrant組在治療2周後的Ki-67降低程度方面要顯著優于阿那曲唑組；同時在完全細胞周期停滞（CCCA）比例方面，Giredestrant較阿那曲唑也展現出數值優勢，兩組差異值達到20%（95%CI -37%~-3%)。該研究提示Giredestrant的抗惡性良性腫瘤增殖活性優于阿那曲唑，安全性與既往研究結果一緻。既往ER+/HER2-患者新輔助内分泌治療達到病理學完全緩解（pCR）的患者比例相對較低12，将ki-67降低作為療效預測名額值得未來進一步探索。
圖2 coopERA研究第2周Ki67變化結果
新型口服SERD類藥物Giredestrant在Ⅰ期、Ⅱ期研究中陸續展現了良好的抗惡性良性腫瘤增殖活性以及耐受性，這為III期LidERA研究輔助治療的開展增加了信心。該研究旨在探索高危複發風險的Ⅰ~Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌使用Giredestrant輔助治療對比醫生選擇内分泌治療方案的療效和安全性，期待研究結果公布後，為内分泌藥物輔助治療提供更多證據支援。
聚焦HR+晚期乳腺癌全線治療，口服SERD新藥助力開啟内分泌治療新時代
在HR+晚期乳腺癌治療方面，Giredestrant不僅探索了其在内分泌耐藥患者中的應用優勢，為後續治療方案提供了新的選擇，也探索了其與CDK4/6抑制劑聯合一線治療的應用前景：
在Ia/Ib期GO39932研究中，Giredestrant在所有劑量水準和所有亞組中均顯示良好的臨床活性和安全性，包括在ESR1突變患者中也具有顯著活性13。并且，Giredestrant＋哌柏西利組的臨床資料也顯示更佳的臨床療效和安全性14，為後續聯合治療探索奠定了基礎。
Ⅱ期acelERA研究在既往經治（≥2線）的ER+/HER2-晚期乳腺癌中比較了Giredestrant與醫生選擇的内分泌單藥治療的療效和安全性15，主要研究終點是研究者評估的無進展生存期（PFS）。盡管研究未達到主要終點，但Giredestrant組的PFS數值高于醫生選擇的内分泌單藥治療組（5.6個月vs 5.4個月，HR=0.81）；而且Giredestrant組在CDK4/6抑制劑經治（HR=0.8）、氟維司群經治（HR=0.65）、有内髒疾病（HR=0.77）的患者中都有更好的獲益；在安全性方面，Giredestrant安全性與對照組相當，且與已知的内分泌治療風險一緻。此外，值得注意的是，Giredestrant組在ESR1突變患者中的PFS獲益更加顯著（5.3個月vs 3.5個月，HR 0.60），這一結果提示Giredestrant在ESR1突變患者中似乎更加有效，為後續的研究設計提供了依據。
圖3 acelERA BC研究主要終點（經研究者評估的PFS）
Ⅰ/Ⅱ期MORPHEUS BC研究評估了Giredestrant聯合一線治療 ER+/HER2-局部晚期/轉移性乳腺癌安全性和有效性。2023年ASCO大會公布了MORPHEUS BC研究中Giredestrant聯合CDK4/6抑制劑治療的中期分析資料16，資料表明，Giredestrant聯合CDK4/6抑制劑（阿貝西利、瑞波西利）治療耐受性良好，沒有出現額外的安全性信号；在CDK4/6抑制劑治療後疾病進展的患者中，有3例患者獲得部分緩解（PR），其中Giredestrant+阿貝西利組1例，Giredestrant+瑞波西利組2例。該研究資料将有力支援Giredestrant晚期一線聯合CDK4/6抑制劑的研究探索。
另外，該研究同年在ESMO大會上公布了Giredestrant聯合口服蛋白激酶B（AKT）抑制劑Ipatasertib的中期分析結果17，資料顯示，截至2023年5月31日，Giredestrant單藥組與聯合組的客觀緩解率（ORR）分别為0%和20.8%，中位PFS分别為4.67個月和5.37個月；聯合方案治療時，AKT通路改變和未改變患者的ORR分别為30.0%和15.4%，中位PFS分别為7.47個月和2.96個月。這一結果進一步支援了Giredestrant聯合PAM通路抑制劑的後續探索。
HR+乳腺癌内分泌耐藥治療探索赓續前行，為HR+患者帶來更多治療希望
在口服SERD類藥物賽道，早期乳腺癌目前尚未有SERD藥物獲批，而在晚期乳腺癌方面，Elacestrant優先取得了治療HR+/HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌的适應證。從目前公布的研究來看，Giredestrant在HR+早期新輔助、輔助治療和晚期乳腺癌領域均進行了布局，并展現了極具前景的治療潛力，期待它為HR+晚期乳腺癌患者提供更加便捷的治療方案，進一步提高患者的治療依從性。鑒于Giredestrant在ESR1突變人群中的獲益趨勢，進一步篩選口服SERD類藥物的優勢人群進行分層治療亦是未來的研究方向。
此外，在HR+晚期乳腺癌治療中，CDK4/6抑制劑的問世顯著改善了患者預後，但CDK4/6抑制劑經治後耐藥的患者比例也越來越大，未來還需要進一步探索内分泌治療的耐藥機制及和後續治療方案。PAM通路激活是介導内分泌治療耐藥的重要機制，同時也是CDK4/6抑制劑耐藥的重要原因之一，是以期待PAM通路抑制劑能為内分泌耐藥患者帶來新的治愈希望。另外，三陽性乳腺癌患者的治療也是探索的重點，由于該類患者HR和HER2均表達陽性，理論上從内分泌治療和抗HER2靶向治療均可獲益，是以可進一步探索CDK4/6抑制劑或高選擇性PI3K抑制劑聯合抗HER2治療的療效及安全性。相信未來随着更多高品質、有說服力的臨床研究結果公布，對于HR+乳腺癌内分泌治療耐藥選擇，以及三陽性乳腺癌聯合治療方案的選擇會有更清晰的指引。
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編輯：Tina
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