前言
激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，内分泌治疗是其主要治疗方案。然而，已有的内分泌药物尚存在一些问题，如不能完全抑制刺激素受体（ER）信号传导，从而导致肿瘤细胞继续增生；或由于肌肉注射的给药方式限制了药物的临床应用等。新一代口服选择性雌激素受体下调剂（SERD）克服了传统注射剂型的生物利用度挑战，可在体内达到更高的稳态游离药物水平和更高的药物暴露量，提高ER降解，进一步提高临床疗效，降低疾病复发率。此外，便捷的口服给药方式还能提高患者依从性。目前口服SERD类药物已成为HR+乳腺癌领域的研发热点。基于此，医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院袁芃教授回顾口服SERD类药物的探索之路，展望新型口服SERD类药物Giredestrant在HR+乳腺癌的治疗前景。
专家简介
袁芃 教授
- 国家癌症中心 中国医学科学院肿瘤医院 主任医师、教授、博士生导师
- 中国抗癌协会 理事
- 中国抗癌协会国际医疗与交流分会 主任委员
- 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
- 中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
- 中国医师协会肿瘤医师分会 常委
- 中国医师协会肿瘤医师分会 乳腺癌学组 主任委员
- 中国研究型医院协会 乳腺癌专业委员会 副主任委员
- 北京癌症防治学会 理事长
- 第五届“人民名医”
- 全国三八红旗手
“看清变局，才能破局。当下，HR+乳腺癌内分泌治疗亟待更有效、更便捷的治疗药物，新一代口服SERD类药物应运而生。Giredestrant作为其中一员，已在HR+早期及晚期乳腺癌中进行全面探索，并取得了阶段性的研究成果，有望为HR+乳腺癌内分泌治疗带来破局之钥，造福更多的患者。”
——袁芃教授
突破HR+乳腺癌治疗局限，新一代口服SERD类药物应时而生
与其他亚型乳腺癌相比，HR+乳腺癌相对进展较慢，整体预后较好，患者生存期较长1，目前治疗药物也日益丰富。临床中HR+乳腺癌患者常用的内分泌治疗药物包括芳香化酶抑制剂（AI）、选择性雌激素受体调节剂（SERM，如他莫昔芬）、选择性雌激素受体下调剂（SERD，如氟维司群）等。这些内分泌药物显著改善了HR+乳腺癌患者预后。然而，HR+乳腺癌患者人群基数大，但HR+乳腺癌治疗的发展速度却不及前者，所以我们更需要关注HR+乳腺癌患者未被满足的临床治疗需求。
对于HR+早期乳腺癌，在手术和化疗之后需要继续进行内分泌辅助治疗，不同乳腺癌患者的治疗维持时间不尽相同，部分患者需要5年甚至10年的治疗时长。对于绝经前HR+早期中高危乳腺癌患者，内分泌治疗可首先采取卵巢功能抑制，而后在此基础上联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(AI) 治疗。尽管HR+乳腺癌的预后较好，目前的治疗手段众多，但仍然存在复发转移的情况。因此，当下我们更需要关注高复发风险的HR+早期乳腺癌人群，探索适用于这类人群的辅助治疗新策略。对于HR+晚期乳腺癌患者而言，除了AI、氟维司群等药物之外，目前还有细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂这一新药。AI最大的问题在于不良反应（AE）导致患者用药依从性不佳，其主要AE为骨不良事件，表现为骨密度下降、骨质疏松、晨僵、关节疼痛等2，对于老年女性的生活质量影响较大，临床中患者依从性通常在AI用药3年后严重下降。氟维司群则需要肌肉注射，并且经常因为患者的紧张、焦虑而导致注射过程较长、吸收较慢，给患者带来不便。然而，从HR+乳腺癌疾病复发特点来看，治疗后1~3年是复发高峰，后续的7~8年会出现第二个小高峰3,4。因此，由于患者依从性降低而导致的疾病复发需要解决。
所以，综合来看，HR+早期乳腺癌患者需要更有力的内分泌药物，而晚期患者则更需要能够提高治疗便捷性和患者依从性的内分泌药物。近年来，新型口服SERD类药物以其独特的作用机制、安全高效的特性和简单便捷的应用方式，逐步成为HR+乳腺癌内分泌治疗的研发热点。目前多个口服SERD都在研发中，如罗氏Giredestrant、阿斯利康Camizestrant、Radius Elacestrant， 礼来 Imlunestrant等。这些药物研究布局于HR+乳腺癌治疗的各个阶段，近期取得了不同程度的研究进展和成绩，在乳腺癌中的疗效及安全性值得期待。
进军HR+早期乳腺癌治疗，新型口服SERD 药物疗效初现
Giredestrant（GDC-9545）是一种高效的非甾体口服SERD，通过与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖5。相对于氟维司群而言，Giredestrant最大的优势在于其与ER的结合率更高，药物暴露剂量也更高6,7。而且Giredestrant为每日一次口服给药，可以极大提高患者的治疗依从性。同时在初治、ESR1突变和CDK4/6抑制剂耐药的临床前模型中，Giredestrant均展现出了良好的生物利用度和优秀的抗肿瘤活性8,9。
图1 Giredestrant（GDC-9545）的作用机制
鉴于临床前研究所表现出的优异疗效和安全性，Giredestrant在HR+早期乳腺癌新辅助和辅助阶段进行了探索：
I期 GO40987研究对HR+/HER2-可手术乳腺癌患者在手术前新辅助治疗中设计了剂量选择10。结果显示，Giredestrant在10mg、30mg及100mg三个剂量组中均观察到良好的生物活性，且无明确的疾病进展发生，患者耐受性良好，其中30mg组达到了最大ER抑制。
Ⅱ期coopERA研究对比了Giredestrant与阿那曲唑分别联合哌柏西利用于ER+/HER2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性11。该研究达到了主要研究终点，结果显示，在多个临床亚组中，Giredestrant组在治疗2周后的Ki-67降低程度方面要显著优于阿那曲唑组；同时在完全细胞周期停滞（CCCA）比例方面，Giredestrant较阿那曲唑也展现出数值优势，两组差异值达到20%（95%CI -37%~-3%)。该研究提示Giredestrant的抗肿瘤增殖活性优于阿那曲唑，安全性与既往研究结果一致。既往ER+/HER2-患者新辅助内分泌治疗达到病理学完全缓解（pCR）的患者比例相对较低12，将ki-67降低作为疗效预测指标值得未来进一步探索。
图2 coopERA研究第2周Ki67变化结果
新型口服SERD类药物Giredestrant在Ⅰ期、Ⅱ期研究中陆续展现了良好的抗肿瘤增殖活性以及耐受性，这为III期LidERA研究辅助治疗的开展增加了信心。该研究旨在探索高危复发风险的Ⅰ~Ⅲ期HR+/HER2-早期乳腺癌使用Giredestrant辅助治疗对比医生选择内分泌治疗方案的疗效和安全性，期待研究结果公布后，为内分泌药物辅助治疗提供更多证据支持。
聚焦HR+晚期乳腺癌全线治疗，口服SERD新药助力开启内分泌治疗新时代
在HR+晚期乳腺癌治疗方面，Giredestrant不仅探索了其在内分泌耐药患者中的应用优势，为后续治疗方案提供了新的选择，也探索了其与CDK4/6抑制剂联合一线治疗的应用前景：
在Ia/Ib期GO39932研究中，Giredestrant在所有剂量水平和所有亚组中均显示良好的临床活性和安全性，包括在ESR1突变患者中也具有显著活性13。并且，Giredestrant＋哌柏西利组的临床数据也显示更佳的临床疗效和安全性14，为后续联合治疗探索奠定了基础。
Ⅱ期acelERA研究在既往经治（≥2线）的ER+/HER2-晚期乳腺癌中比较了Giredestrant与医生选择的内分泌单药治疗的疗效和安全性15，主要研究终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。尽管研究未达到主要终点，但Giredestrant组的PFS数值高于医生选择的内分泌单药治疗组（5.6个月vs 5.4个月，HR=0.81）；而且Giredestrant组在CDK4/6抑制剂经治（HR=0.8）、氟维司群经治（HR=0.65）、有内脏疾病（HR=0.77）的患者中都有更好的获益；在安全性方面，Giredestrant安全性与对照组相当，且与已知的内分泌治疗风险一致。此外，值得注意的是，Giredestrant组在ESR1突变患者中的PFS获益更加显著（5.3个月vs 3.5个月，HR 0.60），这一结果提示Giredestrant在ESR1突变患者中似乎更加有效，为后续的研究设计提供了依据。
图3 acelERA BC研究主要终点（经研究者评估的PFS）
Ⅰ/Ⅱ期MORPHEUS BC研究评估了Giredestrant联合一线治疗 ER+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌安全性和有效性。2023年ASCO大会公布了MORPHEUS BC研究中Giredestrant联合CDK4/6抑制剂治疗的中期分析数据16，数据表明，Giredestrant联合CDK4/6抑制剂（阿贝西利、瑞波西利）治疗耐受性良好，没有出现额外的安全性信号；在CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的患者中，有3例患者获得部分缓解（PR），其中Giredestrant+阿贝西利组1例，Giredestrant+瑞波西利组2例。该研究数据将有力支持Giredestrant晚期一线联合CDK4/6抑制剂的研究探索。
另外，该研究同年在ESMO大会上公布了Giredestrant联合口服蛋白激酶B（AKT）抑制剂Ipatasertib的中期分析结果17，数据显示，截至2023年5月31日，Giredestrant单药组与联合组的客观缓解率（ORR）分别为0%和20.8%，中位PFS分别为4.67个月和5.37个月；联合方案治疗时，AKT通路改变和未改变患者的ORR分别为30.0%和15.4%，中位PFS分别为7.47个月和2.96个月。这一结果进一步支持了Giredestrant联合PAM通路抑制剂的后续探索。
HR+乳腺癌内分泌耐药治疗探索赓续前行，为HR+患者带来更多治疗希望
在口服SERD类药物赛道，早期乳腺癌目前尚未有SERD药物获批，而在晚期乳腺癌方面，Elacestrant优先取得了治疗HR+/HER2-、ESR1突变晚期乳腺癌的适应证。从目前公布的研究来看，Giredestrant在HR+早期新辅助、辅助治疗和晚期乳腺癌领域均进行了布局，并展现了极具前景的治疗潜力，期待它为HR+晚期乳腺癌患者提供更加便捷的治疗方案，进一步提高患者的治疗依从性。鉴于Giredestrant在ESR1突变人群中的获益趋势，进一步筛选口服SERD类药物的优势人群进行分层治疗亦是未来的研究方向。
此外，在HR+晚期乳腺癌治疗中，CDK4/6抑制剂的问世显著改善了患者预后，但CDK4/6抑制剂经治后耐药的患者比例也越来越大，未来还需要进一步探索内分泌治疗的耐药机制及和后续治疗方案。PAM通路激活是介导内分泌治疗耐药的重要机制，同时也是CDK4/6抑制剂耐药的重要原因之一，因此期待PAM通路抑制剂能为内分泌耐药患者带来新的治愈希望。另外，三阳性乳腺癌患者的治疗也是探索的重点，由于该类患者HR和HER2均表达阳性，理论上从内分泌治疗和抗HER2靶向治疗均可获益，所以可进一步探索CDK4/6抑制剂或高选择性PI3K抑制剂联合抗HER2治疗的疗效及安全性。相信未来随着更多高质量、有说服力的临床研究结果公布，对于HR+乳腺癌内分泌治疗耐药选择，以及三阳性乳腺癌联合治疗方案的选择会有更清晰的指引。
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编辑：Tina
审校：Max
排版：KIKI
执行：Squid
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