煙酰胺是維生素B3家族中的一員，是外用護膚品和化妝品中重要的功能性成分。從藥物角度看，煙酰胺可用于治療尋常性痤瘡、黃褐斑和銀屑病等疾病。從藥妝角度看，煙酰胺是一種多用途抗衰老成分。本綜述深入探讨了煙酰胺作為藥物和藥妝的相關機制。評估了煙酰胺在護膚品中不斷發展的作用，重點關注其生化機制。最後，展望了煙酰胺在皮膚填充劑和替代注射制劑中的新适應症和潛在應用。
煙酰胺功能和活性的機理研究
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1.煙酰胺對NAD+依賴性酶的調節作用
煙酰胺對煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的形成至關重要，影響着對基本細胞活動至關重要的幾種酶的活性，如NAD+依賴性去乙酰化酶（sirtuins）和聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)。sirtuins和PARP都是基本細胞生化途徑的一部分，功能和作用互相交織。例如，煙酰胺通過抑制sirtuin1（SIRT-1），增加了PARP-1的活性，發揮抗炎作用。是以，煙酰胺可視為一種PARP-1激動劑。除了降低促炎細胞因子的表達水準外，PARP-1酶還在DNA修複中發揮重要作用。
2.煙酰胺的抗氧化活性
氧化應激（即活性氧[ROS]和自由基的産生）通常被認為是皮膚老化的核心驅動因素。ROS和自由基的産生途徑複雜，涉及多種酶，如還原型輔酶Ⅱ（NADPH）氧化酶和一氧化氮合酶（NOS）。煙酰胺與較低的NADP/NADPH比值相關，是以使用煙酰胺可能會降低NADPH氧化酶的表達和活性。煙酰胺會幹擾NOS的活性，但其确切機制尚不明确。除了調節NADPH氧化酶和NOS的作用外，煙酰胺還能提高過氧化氫酶的酶活性，将過氧化氫轉化為氧氣和水。此外，煙酰胺還能夠直接中和ROS和自由基。體内外研究均證明煙酰胺能防止蛋白質氧化和脂質過氧化（圖1），這種抗氧化功能可保護細胞膜完整性。
圖1：煙酰胺在ROS級聯中的細胞内抗氧化機制概述。參與級聯的關鍵酶用灰色方框表示。煙酰胺對酶的抑制作用用紅色表示。煙酰胺的刺激作用用綠色箭頭表示。
3.煙酰胺的抗炎活性
氧化應激會加劇發炎反應，煙酰胺具有很強的抗氧化活性，可減少發炎反應。除了降低ROS水準，煙酰胺還可通過PARP調節抑制促炎細胞因子的分泌。煙酰胺可直接抑制PARP，使NOS表達減少，進而減少一氧化氮（NO）的合成。此外，煙酰胺對PARP的抑制還能減少前列腺素E2（PGE2）的分泌和髓過氧化物酶的活性，有助于發揮抗炎作用。煙酰胺可通過控制NFκB介導的轉錄來抑制促炎細胞因子（如惡性良性腫瘤壞死因子（TNF）-α、PGE2、白細胞介素（IL）-1、IL-6和IL-8）的産生，并增加抗炎媒體（如IL-10和巨噬細胞清道夫受體（MRC）-1）的産生。通過降低發炎媒體的水準，煙酰胺可防止角質細胞衰老，進而減少衰老相關分泌表型（SASP）的産生。煙酰胺的抗炎作用還能穩定肥大細胞（即真皮中的肥大細胞），抑制小鼠肥大細胞脫顆粒和過敏反應。
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4.煙酰胺的抗菌活性
煙酰胺被證明具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性，這種特性使煙酰胺成為治療痤瘡的有效物質。煙酰胺不會直接殺滅細菌，其抗菌活性主要歸因于對中性粒細胞的刺激作用和抗菌肽（AMP）的合成。AMPs是皮膚先天免疫系統的一部分，對革蘭氏陽性和陰性細菌具有廣泛的抗菌活性，還具有抗真菌和抗病毒活性。體外研究顯示，煙酰胺溶液可刺激AMPs的合成，進而保護皮膚免受感染。此外，煙酰胺可選擇性地增強中性粒細胞對金黃色葡萄球菌和齧齒類檸檬酸杆菌的殺傷作用。
5.煙酰胺減少皮脂生成的活性
研究顯示，局部使用2%至5%煙酸酰胺制劑可有效減少皮脂分泌，對亞洲人和白種人更有效。但煙酰胺的皮脂抑制作用機制尚不明确。維生素B3家族中的煙酸可激活煙酸受體（HCA2），而HCA2受體能調節人體皮脂細胞的皮脂分泌。煙酰胺不會與HCA2受體結合，但有人認為煙酰胺可以轉化為煙酸，進而間接減少皮脂分泌。
6.煙酰胺的皮膚抗黃活性
糖化是一種發生在蛋白質（如真皮膠原）與内源性糖之間的自發的氧化交聯反應，可形成晚期糖基化終産物（AGEs），影響皮膚的不同結構和生理功能。AGEs可使皮膚發黃，但抗氧化劑可防止AGEs的生成。煙酰胺的抗氧化活性，使其成為天然的抗氧化劑，可減少皮膚發黃/變黃。
7.煙酰胺的美白活性
煙酰胺可用于治療色素沉着。研究顯示4%的煙酰胺溶液成功減少了腋下色素沉着。煙酰胺能明顯改善色素沉着，這與煙酰胺的抗黑色素生成作用有關。關于煙酰胺的抗黑色素生成作用，研究表明，煙酰胺分子不會影響酪氨酸酶的催化活性或黑素細胞中的黑素生成，這意味着煙酰胺似乎不會影響黑色素的合成。但有研究表明煙酰胺阻斷了黑素小體從黑素細胞向周圍角質細胞的轉移。是以，煙酰胺具有抗黑素生成作用，且具有劑量依賴性和可逆性，但黑素體轉移的确切抑制機制有待進一步探索。
8.煙酰胺對皮膚細胞外基質（EMC）和皮膚屏障的增強作用
蛋白質合成的減少與ROS的增加有關，ROS的增加會誘導細胞衰老和ECM成分的降解，進而導緻皮膚過早衰老。煙酰胺的内在抗氧化活性有助于細胞平衡，維持皮膚ECM的完整性。肥大細胞脫顆粒會導緻成纖維細胞衰老，煙酰胺能通過多種機制穩定肥大細胞（即真皮中的肥大細胞），有助于維持成纖維細胞的正常活性。
成纖維細胞會分泌基質金屬蛋白酶（MMP）可導緻膠原降解。ROS和炎性細胞因子會刺激MMP的合成，煙酰胺具有抗氧化和抗炎活性，可抑制MMP的合成。膠原糖基化會對ECM分子組織産生負面影響，煙酰胺的抗氧化作用可防止膠原糖基化，進而有助于皮膚ECM的完整性。
煙酰胺可通過激活絲氨酸棕榈酰轉移酶(即鞘脂合成的關鍵酶)的mRNA表達和加速角質細胞分化來促進神經酰胺的合成。煙酰胺可預防因光老化和氧化應激引起的角質細胞衰老。總之，煙酰胺可同時影響成纖維細胞和角質細胞，改善ECM品質和皮膚屏障完整性，進而全面提高皮膚的健康水準。
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9.煙酰胺的皮膚抗衰老活性
煙酰胺可防止細胞衰老，煙酰胺的抗衰老活性主要來源于其抗炎作用，如減少發炎媒體和抑制肥大細胞脫顆粒，此外煙酰胺還能逆轉由氧化應激引起的DNA損傷積累。成纖維細胞和角質細胞的衰老與膠原蛋白、彈性蛋白和角蛋白的合成減少有關。多項研究表明煙酰胺具有刺激膠原蛋白、彈性蛋白和神經酰胺生成的作用。是以，煙酰胺可在細胞水準上明顯改善皮膚ECM的品質，進而逆轉明顯的衰老迹象。煙酰胺是NAD+的前體，可調節細胞的氧化還原狀态，平衡各種細胞代謝物的水準。煙酰胺的抗衰老作用可能不是一個特定的特征，而是其整體活性的綜合結果（圖2）。
圖2：煙酰胺影響皮膚的主要過程及其産生的生物學功能概覽
煙酰胺制劑的挑戰與機遇
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煙酰胺主要在表皮或真皮層發揮作用，大多數煙酰胺制劑（即市場上銷售的制劑）都是外用制劑。這些制劑必須能夠實作透皮給藥，才能發揮煙酰胺活性的全部潛力。但透皮給藥具有挑戰性，因為分子需要滲透角質層（即皮膚的最外層）。
角質層主要由死亡的角質細胞組成，細胞間基質主要由神經酰胺、膽固醇和遊離脂肪酸組成。而煙酰胺是I類藥物，具有高水溶性和高滲透性，透皮給藥困難。煙酰胺的滲透和沉積高度依賴于特定的滲透促進劑。研究顯示将煙酰胺分子包封到油囊中，然後将其懸浮在水凝膠中用于局部，可增加煙酰胺沉積，降低滲透(即低全身分布)。
透皮給藥的一種便捷方法是直接将煙酰胺注射到真皮層。除了化妝品應用外，煙酰胺注射劑還可用于治療維生素缺乏症和作為速效皮下胰島素制劑的吸收調節劑。交聯透明質酸（HA）皮膚填充劑因其品質、功效和可逆性成為化妝品中最受歡迎的注射制劑之一。含有煙酰胺的HA皮膚填充劑，可能會提高産品的穩定性，進而延長其停留時間。此外，在HA填充劑中加入煙酰胺能促進維生素對真皮層的作用。研究表明，交聯HA基水凝膠可有效地負載和釋放煙酰胺，這些皮膚填充劑可能會成為未來煙酰胺給藥方式的理想載體（圖3）。
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圖3：煙酰胺制劑及其在皮膚中的滲透/給藥。含水制劑（A）在角質層的滲透力非常有限。水包油制劑（B）煙酰胺在表皮中的滲透性增強。水溶液（C）和水凝膠（D）皮内注射可提高煙酰胺的生物使用率和有效性。
結 論
煙酰胺具有良好的皮膚耐受性，對NAD+合成、PARP和sirtuin調節至關重要。煙酰胺可作用于細胞内的基本生化反應，